黑素细胞及相关疾病 [复制链接]

｜下篇｜

色素性疾病

如上所述，色素沉着的调节涉及黑素细胞及其前体细胞的发育、异质性、再生和衰老所需的许多因子，以及诸如参与决定黑素小体结构、黑色素合成、黑素小体成分的运输和黑素小体的运输和分布的因子，还涉及控制所有这些基因的表达和功能的黑素细胞特异性转录因子。

目前已知在小鼠体内有多个基因位点直接或间接地参与了这些过程，这其中许多基因的突变与人类色素紊乱有关。色素紊乱疾病包括色素沉着过多、色素沉着减少和混合性色素沉着/色素减少紊乱，并可根据其面积(全身性或局部性)、合并症、受累部位和皮损的模式/形状进行诊断(表1)。这些疾病可细分为先天性和获得性疾病，此外，色素减退障碍还可细分为完全性和不完全性色素脱失。表1中总结了多种色素疾病。

先天性色素沉着障碍

先天性色素沉着障碍包括表皮色素沉着(痣细胞痣、斯皮茨痣和溢出痣)、真皮色素沉着(蓝痣、太田痣、真皮黑色素沉着症、伊藤痣和蒙古斑)、雀斑、顶端网状色素沉着、斯皮森色素/肢端色素沉着和雀斑(泛发性雀斑、豹子综合征、遗传性花纹雀斑、卡尼)等。

泛发性狼疮病的致病基因位于染色体4q21.1-q22.3(Xing等，)。豹子综合征以多发性雀斑、先天性心脏畸形、眼球增厚和生长迟缓为特征，在Legius（)等首次报道其与努南综合征相关，其后有多个报道显示其与位于染色体12q24上的PTPN11(蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体11型)基因突变有关。Carney复合体是一种多发性肿瘤综合征，以斑点状皮肤色素沉着、心脏和其他粘液瘤、内分泌肿瘤和沙瘤性黑色素性神经鞘瘤为特征，已证明是由肿瘤抑制基因PRKAR1A(蛋白激酶A调节亚单位1a)的突变引起(Kirschner等，)。Peutz-Jeghers综合征易患许多器官系统的良、恶性肿瘤，据报道与STK11(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)/LKB1突变有关(Hemminki等，年)。

获得性色素沉着障碍包括老年性雀斑，*褐斑、里氏黑色素沉着症、唇部黑斑、阴茎/外阴阴道黑色素沉着症、北村红色素沉着症、、紫外线引起的色素沉着(日光和光化花瓣色素沉着)、炎症后色素沉着(摩擦性黑色素沉着症和苍白皮肤病)、化学/药物引起的色素沉着(多氯联苯)。与全身性疾病相关的色素沉着包括代谢/酶紊乱(血色素沉着症、威尔逊病、高谢病、尼曼-皮克氏病、淀粉样变性、赭*症、黑棘皮病和迟发性皮肤卟啉症)、内分泌紊乱(艾迪森病、库欣综合征和甲状腺机能亢进症)、营养紊乱(扁桃体、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、寄生性黑皮病和色素瘙痒等)。

过度色素沉着也可能与传染性疾病(麻疹、梅毒和糠马拉色菌)及其综合征(神经性纤维瘤、；索托氏症、POEMS综合征、格利综合症、坎图综合征、多发性骨纤维发育异常、沃森综合征和布卢姆综合征等)有关。

生物信息学研究表明，导致*褐斑的基因除了黑色素生成标记物外，还包括Wnt和脂类代谢相关基因(Kang等，WIF-1(Wnt抑制因子-1)在角质形成细胞和/或成纤维细胞中的表达水平降低对*褐斑的影响(Kim等人，年)。肥大细胞增多症患者通常携带DVKIT突变，其生物信息学研究表明，这些患者表现出参与先天免疫反应和炎症免疫反应的基因上调，其中包括干扰素诱导的基因及参与细胞对病毒抗原反应的基因，以及补体抑制分子和参与脂质代谢和蛋白质加工的基因等。侵袭性肥大细胞增多症还表现为细胞凋亡和细胞周期相关基因的失控，而惰性肥大细胞增多症患者表现出黏附相关分子表达水平的增加(Teodsio等人，年)。

Sotos综合征(SotosSyndrome)是由核受体结合集结构域蛋白1(NSD1)单倍体缺乏引起的，以儿童时期发育过度、骨龄较高、颅面畸形(包括大头畸形和学习困难)为特征(Kurotaki等，年)。POEMS综合征(多发性神经病、器官肿大、内分泌疾病、M蛋白和皮肤变化)是一种与浆细胞异质性相关的多系统疾病，POEMS综合征患者血清中血管生成因子包括血管内皮生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF)水平升高(Yamada等，年)。坎图综合征的特征是多毛症、巨大儿、软骨发育不良和心脏增大，据报道是由ABCC9(ATP结合盒，C亚家族，成员9)突变引起的(vanBon等，年)。McCune-Albright综合征是由GNAS基因(G蛋白a亚单位)的体细胞突变，特别是GSA(刺激性G蛋白)突变引起的(Dumitrescu与Collins，)。Bloom综合征的致病基因是BLM(Bloomsyndrome，RecQ解旋酶样)，定位于染色体15q26.1，具有光敏性和恶性肿瘤风险。(日耳曼等，年)。

先天性色素减退

先天性色素减少症包括各种类型的眼睑白化病(OCA1-4、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征和Griscelli综合征)、Cross-McKusick-Breen综合征、苯丙酮尿症、花斑病、Waardenburg综合征、色素痣、伊藤黑色素沉着症、先天性巨结肠、夏科-玛丽-牙病、Charcot–Marie–牙病，克氏症和肝豆状核变性等。

迄今已经鉴定出许多与这些色素减退相关的基因，这些基因通常与蛋白质在细胞内转运到LRO(包括黑素小体)、细胞器运输到细胞外周以及它们转移到周围的角质形成细胞有关。图2概述了典型的先天性色素减退疾病的诊断决策树，建议感兴趣的读者查看ESPCR网页中的参考资料，以获得与先天性色素减退相关的基因的进一步的细节和更新信息。

根据最近的综述，Hermansky-Pudlak综合征的特征是眼睑白化、出血时间延长和肺纤维化，由特征性LRO发育不良引发，包括黑素体、血小板颗粒、突触小泡、溶解颗粒、嗜天青颗粒和板层小体(魏和李，)，其主要功能障碍蛋白包括溶酶体相关细胞器复合物1(BLOC-1)、BLOC-2、BLOC-3和AP-3的生物发生作用，如，Hermansky-Pudlak综合征7型的相关基因是DTNBP1(结合素障碍)，它也是BLOC-1的一个成分(Li等，年)。伊藤黑素症可能源于Xp11.3-p11.4的重复和随机性X失活(ZouMilunsky，)。

图2.先天性色素减退的诊断。准确诊断的关键因素包括色素变化部位的面积(全身性或局部性)、合并症、受累部位以及病变的类型/形状。

获得性色素减退障碍

获得性色素减退疾病包括白癜风、Sutton痣、Vogt-KoyanagiHarada病、恶性肿瘤引起的色素减退(黑色素瘤和真菌病)、炎症后色素减退、化学/药物引起的白斑、老年性白斑和白糠疹。大多数获得性色素减退障碍与炎症有关，研究表明，TNF-a和IL-17协同抑制色素沉着相关的信号和黑色素的产生，部分是通过MC1R(Wang等，年)途径。色素减退还与其他症状,,如共济失调毛细血管扩张症、Alezzandrini综合征、Preus综合征、Tietz综合征、结节性硬化症、Rothmund-Thomson综合征和Werner综合征,及感染，如HIV、Hansen病、糠马拉色菌和梅毒等疾病有关。

Vogt-Koyanagi-Harada病是一种双侧、慢性、弥漫性肉芽肿性葡萄膜炎，伴有白化、白癜风、中枢神经系统和听觉体征。Yakura等首次报道了HLA-D位点的关联性(Yakura等，年)，此后，有许多研究人员，特别是杨的团队，已在中国汉族人群中调查了包括IL-17在内的与Vogt-Koyanagi-Harada病相关的许多因子的基因多态性(Shu等，年)。共济失调毛细血管扩张症的致病基因是位于11q22.3-23的ATM(共济失调-毛细血管扩张症突变)(Ambrose和Gatti)。

MITF的突变导致Tietz综合征(白化耳聋)，类似于Waardenberg综合征2型(Amiel等，年)。结节性硬化症是由tuberin和/或hamartin和Wataya-Kaneda等突变引起的mTOR信号调节失调所致。根据相关研究，血管纤维瘤可以外用雷帕霉素软膏进行治疗(Wataya-Kaneda等，年)。虽然Werner综合征通常是由WRN基因突变引起的，但一项表观遗传学研究表明，DNA甲基化异常会导致过早衰老的疾病(Heyn等，年)。

先天性混合性色素沉着过少类疾病包括色素失禁、遗传性对称性色素异常(DSH)和色素性干皮病(XP)，而获得性色素沉着过低障碍包括色素沉着白斑和药物所致的混合性色素沉着过多/过少。

色素性失禁是一种罕见的X连锁遗传性皮肤病，通常包括4个阶段：炎性水疱疹、疣状皮损、线状或网状色素沉着，最后是萎缩性色素减退。许多研究人员已经报道，导致色素性失禁的基因突变发生在位于染色体Xq28的NEMO(核因子NF-kB必需调节剂)/IKBKG位点(B细胞中k轻多肽基因增强子抑制因子，激酶)(Fusco等，年)。

遗传性对称性色素异常(DSH)DSH又称Dohi网状顶色素沉着，是一种常染色体显性遗传的色素遗传性皮肤病，已有两个研究小组报道其致病基因为ADAR1(DSRAD；双链RNA特异性腺苷脱氨酶)(Li等，年；Suzuki等，)。其他团队对各种类型的XP进行了综述(DiGiovanna和Kraemer)，但紫外线损伤后DNA修复相关基因的突变在XP的形成中起着关键作用。

白癜风作为获得性色素减退障碍的代表，皮损在初期完全脱色，在恢复期可见毛囊的色素小孔，在稳定/难治期可见皮损周围的色素沉着。获得性色素脱失并不伴有自身免疫性共病，简单的检查和当前病史对于白癜风的正确诊断具有充足的敏感性和特异性(Taieb和Picardo，)，但有时容易混淆(Taieb和Picardo，)。而在儿童时期很难区分白癜风和色素痣，因为色素脱失在婴儿期通常不明显。白癜风可分为两类：泛发性白癜风(广泛分布)和节段性白癜风(局限于皮肤部)。

一般来说，泛发性白癜风始于面部和/或手背，这是身体的重要部位，多发生在青春期。合并症可包括其他自身免疫性疾病，包括甲状腺疾病和恶性贫血。白癜风通常的患病率约为0.5%，有研究估计其患病率为0.2%-0.9%(Nordlund)，白癜风是日本皮肤科诊所的排在第18位的常见病(Furue等，年)。这种疾病的病程似乎不可预测；皮损通常稳定在一年以上，而其他皮损进展缓慢或非常快速，自愈率约为10%。白癜风对患者生活质量的影响对在色素沉着深的人群和青壮年人群中更明显，主要是因为脱色皮损与周围区域的对比差异较大。此外，社交活动活跃的患者往往渴望接受任何可能的治疗选择，以求治愈，而社交活动不活跃的患者往往得不到治疗或治疗不充分。

根据Grimes()的总结，CD8tT细胞与黑素细胞密切的关系，表明白癜风的发病机制是由T细胞介导的。由于白癜风患者经常有针对表面和细胞质黑素细胞抗原的抗体，因此这种疾病也可能是抗体介导的。同时，白癜风患者皮肤中细胞因子水平通常较高，其中包括干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。他克莫司诱导的白癜风皮损部位的色素再沉着与皮损中异常升高的TNF-a水平降低到正常水平有关。

有多种候选基因/位点与白癜风的发病机制有关。其中，Spritz的研究小组利用全基因组关联分析，报道了泛发性白癜风(源于欧洲白人血统)与许多相关位点的SNPs(单核苷酸多态)之间的显著关联。这些基因中的大多数(如果不是全部)都与免疫系统的调节/功能有关。

除了NALP1基因(Jinet等，)，还包括MHCI、MHCII、PTPN22、LPP、IL2RA、UBASH3A、C1QTNF6、REE、GZMB(金等，A)，Foxp1，CCR6(金等,b)、OCA2-HERC2、MC1R、TYR附近区域、IFIH1、CD80、CLNK、BACH2、SLA、CASP7、CD44、IKZF4、SH2B3和TOB2(金等,年)。该小组还报告了NLRP1，一种天然免疫系统的关键调节因子，也参与白癜风的发病机制(Levandowski等,年)。虽然目前还没有完全治愈白癜风(Oiso等，年)的单一治疗方案，不过经过严谨的临床试验，这些系列研究可能会在不久的将来为白癜风患者带来新的治疗方法。

黑色素瘤--恶性黑素细胞

黑色素瘤不仅是所有皮肤癌中最致命的一种，它的发病率也在以惊人的速度增长。一些与黑色素瘤细胞恶性转化、生长和转移过程相关的基因位点已得到确认，Fisher的研究小组(Tsao等；Tsao等，年)总结了这些基因位点。其中几个黑色素瘤易感基因与引起色素沉着障碍的基因有关，包括XP和豹子综合症。

建议读者参考Hawryluk和Tsao()关于黑色素瘤的更多信息。肢端黑色素瘤的基因表达谱与其他类型黑色素瘤的基因表达谱显著不同(Curtin等，)。由于黑素细胞的来源可能因部位不同而不同，紫外线诱导的、非紫外线诱导的、肢端和粘膜黑色素瘤可能需要采用不同的治疗方案来治疗。初步数据显示，在胚胎发育过程中，肢端黑素细胞出现在网脊，这可能与肢端黑色素瘤的平行脊线(而不是皱纹)的皮肤镜特征有关(数据未显示)。

结束语

本文从基础和临床科学方面总结了黑素细胞生物学的最新发现，尽管由于篇幅的限制不能全面概括所有影响黑素形成的重要分子。我们建议感兴趣的读者搜索ESPCR网页上精选的色素基因数据库，随着时间的推移，不断有新的色素相关基因识别出来。该网站目前列出了多个与色素沉着有关的基因，并经常根据这些基因和相关色素疾病的作用机制进行更新和分类。未来对黑素细胞的研究将进一步阐明黑素细胞发育和异质性的调控机制，这些异质性可引起头发变白和黑素细胞衰老，而黑素细胞的破坏会导致大多数色素紊乱。我们希望进一步的研究将促进对这些疾病，特别是有效治疗恶性黑色素瘤方案的发展。

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