原创代丝雨奇点网收录于话题#饮食是门大学问30个
不知道大家有没有感觉，现在的人比起几十年前，好像更“娇贵”了。这还真不是错觉，从上个世纪至今，人类炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病率的确在增长，而很多学者认为，这与空气、水中的污染物，以及加工食品和食品添加剂的增加有分不开的关系。
说到食品添加剂，其实奇点糕本人不怎么排斥。精制糖和脂质另当别论，为了保持产品外观口感和保质期的添加剂还是比较有必要的，而且它们也都经过了检测，对健康人来说还是安全的不是。不过对健康人来说如此，但对本来就有一定病理变化的身体来说，可就不一定了。今日发表在《细胞代谢》杂志上的一篇论文就发现[1]，超级超级常用的两种可食用色素，诱惑红和日落*，居然能在IL-23过表达的小鼠中诱发结肠炎！背后的机制与IFN-γ、CD4+T细胞和两种特定肠菌有关。研究团队来自美国西奈山伊坎医学院。哎，吃东西，可真是防不胜防啊……
这个研究的起因说起来还有点乌龙的意思。前面说到自身免疫性疾病，西奈山伊坎医学院这个团队原本做的就是有关其中炎症性肠病（IBD）的研究。此前已经有一些研究发现，免疫性因子在IBD的发展中有重要的作用，白细胞介素-23（IL-23）就是研究得最好最透彻的了。不仅人类全基因组关联研究发现了IL-23通路与IBD的关系，而且最近的临床研究也显示，针对IL-23的治疗对不同形式的IBD，例如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）都能发挥不错的效果。但是，纵然有这么多研究成果，但至今还没有研究度确定，IL-23表达的上调能够诱导小鼠的结肠炎。也就是说，IL-23最多只是促进结肠炎发展的因素之一，而非疾病的根本驱动力。西奈山伊坎医学院团队之前也做过相似的研究，并在年发表了论文。当时他们通过基因工程方法，使用他莫昔芬（TAM）诱导小鼠髓细胞过表达IL-23，但要配合特殊的饮食方案才能诱导小鼠产生结肠炎。那就很令人好奇了，到底什么鼠粮，这么神奇，吃了居然就发病？这篇论文最开始就是想要找到小鼠饮食方案中，诱导结肠炎发病的真正成分。但是当研究者们千辛万苦分析之后，发现，真相居然是……用来标记鼠粮中是否有药物的一种食用色素，Red40。Red40说来陌生，它还有个名字叫做AlluraRed，也就是，诱惑红。诱惑红是世界上使用最多的食用色素之一，年的旧数据显示，诱惑红的年产量超过万公斤。诸位也可以看看手边带色儿的饮料零食，配料表里是不是有诱惑红。
看完论文不由得去逛了个超市，不光有诱惑红还有落日*呢虽然单独给小鼠诱惑红，或单独让小鼠过表达IL-23，都不会诱发结肠炎，但当这两样一起出现，小鼠立刻出现了严重的肠道炎症，盲肠和结肠均表现出明显的白细胞浸润、隐窝丢失、上皮损伤和溃疡。鉴于诱惑红使用得超级广泛，研究者还特意测试了两种含有诱惑红的人类的食物，Kool-Aid和Pedialyte。奇点糕去搜索了一下，这是两种电解质水冲剂，也就是饮料粉。结果自然，它们同样能够诱导IL-23过表达小鼠的结肠炎。后续的分析还发现，这中间，CD4+T细胞发挥了非常重要的作用，在IL-23驱动下CD4+T表达的IFN-γ是关键。
诱惑红+IL-23，在第56天可以观察到显著的结肠炎病理其实这个研究结果还有点令人惊奇的，因为诱惑红出现的时间不短了，经过广泛的安全性测试，一直也没有研究发现它存在细胞毒性、致癌性或者诱导基因突变的能力。而人类吃了这么多年诱惑红，也没有发现会导致结肠炎什么的。研究者脑子里浮现了一个免疫学概念——是不是耐受了？当研究者尝试替换IL-23和诱惑红出现的顺序，也就是先让小鼠吃诱惑红，再诱导IL-23的表达，此时小鼠就并不会发生结肠炎了。如果把先吃诱惑红的小鼠的CD4+T移植给IL-23过表达小鼠，那么它们再吃诱惑红也不会发生结肠炎；反之，移植了对照组小鼠的CD4+T细胞的已经吃过诱惑红的小鼠，还是能够在后续的实验中诱发严重结肠炎。看来，的确是有一个“耐受”的过程。
CD4+T细胞是诱惑红作用的关键
CD4+T细胞表达的诸多细胞因子中，IFN-γ是病理的核心下一步，就是寻找现象背后的机制了。既然是“食用”，故事又发生在肠道，很难不让人怀疑肠道微生物在其中也掺和了一脚。果然，在无菌（GF）小鼠中，就不会发生IL-23+诱惑红=结肠炎的现象，可见肠菌真的有作用。接下来就是想着法儿筛选特定肠菌了。研究者先是通过抗生素大致确定了范围，再用测序寻找比较“活跃”的菌群，最后再与诱惑红代谢有关的肠菌数据库对比，最终确定了两种肠菌，卵形拟杆菌（Bacteroidesovatus）和粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）是诱惑红“使坏”的关键。在肠菌的作用下，诱惑红代谢产生的1-氨基-2萘酚-6磺酸钠盐（ANSA-Na）才是更直接的搞怪者。不过ANSA-Na单独作用也不能成事，还是要有肠菌在，这背后又是什么故事，就暂时不知道了。
ANSA-Na是真正的“黑手”由于ANSA-Na诞生于诱惑红中的偶氮结构，研究者怀疑其他偶氮色素也存在促进结肠炎的作用，于是又测试了另外一种食用色素Yellow6，即落日*。结果你们都懂的。非偶氮色素赤藓红（Red3）和亮蓝（Blue1）就不会导致IL-23过表达小鼠发生结肠炎。不过这项研究毕竟是在小鼠中进行的，是否对人类也有同样的机制还不清楚。只能说，自身免疫性疾病可真难搞，免疫可真复杂，以及肠菌管得也太多了……
参考资料：[1]