CAR-T疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种个性化的肿瘤治疗方法，目前主要用来治疗血液癌症。图/中新
癌症治疗的精准时代
本刊记者/李明子
年7月，66岁的刘建国被诊断为结肠癌，发现时已经出现淋巴结、肝脏、肺脏和骨转移。化疗一个月，他的体重掉了20斤，最终还是被宣布了“死刑”。“医生告诉我，还有两个月，”刘建国说，“当时我把遗嘱都想好了。”
家人不想放弃，如果能找到新药，就还有活下去的希望。
两个月后，刘建国等到了新一代靶向药在美国上市——目前尚未引入中国。当年11月，用药后第一次复查，结肠上的肿瘤明显缩小，肝转移的肿瘤缩小了90％多，肿瘤标志物指数显著下降。
国际期刊《自然综述》曾于年底详细分析了美国食品和药物管理局(FDA)批准的45种癌症靶向药物，截至新冠疫情暴发前，在美获批上市的靶向药和免疫抑制剂数量翻了3倍，有余种，据出国看病服务机构盛诺一家统计，其中约1/3已在中国上市。
新药带来希望
刘建国在国内治疗时就用到了靶向药物。
当时的治疗方案是“FOLFOX联合贝伐珠单抗”。FOLFOX是美国国立综合癌症网络肿瘤临床实践指南中针对Ⅲ期结肠癌的推荐化疗方案，贝伐珠单抗是美国年2月批准治疗转移性结直肠癌的靶向药物，六年后在中国上市。
由于多处转移，无法手术，只能化疗，对刘建国来说，痛苦才刚开始。除了日常服用16粒口服药外，每两周化疗一次，每次连续三天：早上8时30分开始输液，大大小小总共8瓶，直到晚上六点，有时持续到凌晨三点多，长达18个小时。
第一次化疗结束4天后，开始出现腹痛、打嗝、出冷汗、食欲下降和睡眠质量下降等副作用，但也只能硬挺。为了更好地治疗，刘建国还听从医生建议，打过多元一针的自费药以增强免疫力。住院、治疗、检查，前前后后花了60多万元。
国内治疗无果后，刘建国在儿子的安排下准备去美国试试。在波士顿的丹娜-法伯癌症研究所，他做了基因测序，发现BRAF基因突变。针对这一情况，医生将化疗方案调整为“三药联用”，包括静脉注射用靶向药物西妥昔单抗，以及两种口服靶向药康奈非尼胶囊和贝美替尼片剂，后两种药刚于年6月底获得FDA批准联合使用，治疗BRAFVE或BRAFVK突变，其在中国尚未被批准上市。
“我没想到，化疗可以这样轻松。”刘建国对《中国新闻周刊》说，在丹娜-法伯，化疗也是每半月一次，但每次只需1小时，步行往返，根本不用住院，日常饮食基本没有忌口，每天吃10粒口服药，“这么一粒小小的药，要块人民币。”刘建国说。
根据美国国家癌症研究所的定义，靶向分子治疗是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的药物疗法。
“靶向药物针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变，虽然和化疗的目的都是直接杀死尽可能多的癌细胞，但比起化疗，靶向药物选择性更强，能有效抑制癌细胞，但不会对正常细胞造成显著伤害。”诺华制药（美国）癌症新药开发部前资深研究员、美国杜克大学癌症生物学博士李治中在其科普著作《癌症·新知》中写道。
电影《我不是药神》中的救命药原型“格列卫”，年由美国FDA批准上市，是最早出现和目前长期治疗效果最好的靶向药物之一。它使慢性粒细胞性白血病患者的十年生存率从不到50％跃升至90％左右，到年，已被用于治疗慢性骨髓性白血病等十种不同癌症。
如今，靶向药物已经不再是新名词，它的出现开启了癌症精准医疗的新时代。年，丹娜-法伯和日本研究人员共同发现，癌细胞表皮生长因子受体（EGFR）功能失常的肺癌患者对一种特异性靶向药物呈显著反应，该成果随后被0多项研究所引用。
“年的这项研究，是精准医疗在肺癌患者中取得成功的首次证明”，丹娜-法伯罗氏胸腔肿瘤中心主任医师帕西·詹恩说，“精准医疗带来了一种新认识，并非所有的肺癌都是相同的，根据其背后的分子异常，可以划分出不同亚型，并有针对性地进行治疗。”
研究显示，在靶向治疗出现前，只有20％～40％的晚期肺癌患者对标准化疗有反应，病情缓解期通常持续四到六个月，平均存活期约为一年。EGFR突变患者接受靶向治疗后，病情缓解期可达到一年，平均存活期两到三年，一些人甚至可以生存五年或更长。对癌症患者来说，新药越多、研发越快，活下去的希望就越大。
4月24日，中医院内，一家公司招募抗癌新药受试者的广告。摄影/罗帕
耐药与新药迭代
年春节回国前，刘建国备足了口服药，广州没有化疗药，他就每两周到香港打一次西妥昔单抗，正月十五第一次打针时，他已经隐隐觉得腰疼，当时以为是运动扭到了，并没多想。
随着疼痛越来越频繁，医院做了核磁共振，结果显示又出现了骨转移。他担心的事情还是发生了——出现了耐药。
这似乎是成了患者使用靶向药物的宿命。由于靶向药物针对性强，所以通常几个星期就会起效，快的甚至几天内就会出现肿瘤缩小、肿瘤标志物降低等可喜进展。但是，肿瘤自身也在进化，一段时间后就不可避免地出现耐药性。
以刘建国的BRAF基因突变为例，信息传递出现异常，不断向癌细胞发出“快速生长”的错误信息，导致肿瘤不受控地生长，而靶向药物可以精准阻断突变基因的信息传播路径。不过，经过一段时间的斗争，基因往往发生新的突变，另辟蹊径，与肿瘤细胞重建联系，再次传递“快速生长”的错误消息，导致原本得以控制的肿瘤，再次失控。
针对部分基因突变，还有二代靶向药物或三代靶向药物供患者使用，但这只占很小一部分比例。李治中在《癌症·新知》中总结，癌症中经常突变的18个基因，仅有BRAF、EGFR、MET、PIK3CA四种突变有直接靶向药物，另有四种突变有间接靶向药物，而针对剩下的十种主要突变，则完全没有药物。
以肺癌常见的基因突变EGFR为例，一代药物有吉非替尼（又叫易瑞沙）、厄洛替尼和埃克替尼。浙江中医院普外科副主任医师金明丽在《AME解读
肺癌靶向药物进展》中统计，对于EGFR突变后使用一代靶向药物的肺癌患者，近80％的人在9～14个月的有效治疗后，约50％的人群出现疾病进展和耐药复发现象。
这时，患者需要重新进行基因检测，针对新突变使用对应的靶向药物。二代靶向药物阿法替尼比一代药物有更强的抑制EGFR能力。年，第三代EGFR抑制剂奥希替尼被FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌。
欧洲肿瘤医学杂志《肿瘤学通讯特刊》在《EGFR和ALK靶向治疗：当下与将来》一文中提到，使用一代EGFR靶向药物的出现耐药性的病例中，有一半是因为出现TM突变，二代药物并没有很好地解决这个问题，但三代药物奥希替尼解决了。
新一代药物往往能有效解决老一代药物遗留的问题，包括耐药性或较大的毒副作用，进而保证治疗效果。但并不是说，有了新药，就一定会淘汰上一代靶向药物。
组合用药比单独使用最先进的靶向药，对患者的总生存时长更有益处。《EGFR和ALK靶向治疗：当下与将来》的统计也验证了这一点，单独使用三代靶向药物奥希替尼，患者肿瘤不出现进展的生存时间的中位数为18.9个月，而使用第一代EGFR靶向药物出现耐药后再使用奥希替尼的生存时间中位数为19.6～23.2个月——将近2年。
“我们的目标是给每个患者充足的治疗，尽可能地延长他们的生命。”丹娜-法伯癌症研究所医学事务资深副总裁、乳腺癌内科学中心主任、哈佛医学院医学教授埃里克·温纳对《中国新闻周刊》说，通常情况下，在使用老一代靶向药物出现耐药性之后，才会有针对性地使用新药。
用于治疗慢性粒细胞白血病的抗癌药物“格列卫”（甲磺酸伊马替尼片），即电影《我不是药神》中的“格列宁”。图/视觉中国
临床试验，当“小白鼠”？
年3月，刘建国再次踏上赴美治疗癌症的征程。为了使用还没有上市的最新一代靶向药物，来解决他出现的耐药问题，也只能入组临床试验，再搏一回了。
美国东北部马萨诸塞州首府波士顿，以高等学府闻名，聚集了哈佛、麻省理工等多所大学，哈佛医医院分散在这座城市的各个地方，刘建国就诊所在的丹娜-法伯癌症研究所位于市中心。为准备日后参加临床试验，医院附近租了一间80平方米左右的高层公寓，医院只需5分钟。
在多次沟通和检查后，医院批准于当年5月中进入试验组。即便被告知，新药存在影响视力、肝脏功能和神经等诸多风险，他还是毫不犹豫地签下同意书。临床试验主要用来评估新型癌症治疗的安全性和有效性，由于可能在试验中用上对抗耐药性的新药，因而往往被晚期患者视为最后的救命稻草。
“美国永远有新药，有新药就有希望。”刘建国说这话的时候，情绪并不高。
刘建国说自己已经花了多万元用于抗癌，癌症晚期的每一天都是真金白银换来的，即便下一步进试验组的药物及各种治疗都免费，他也已经花费不菲，况且，治疗前景依然有极大的不确定性。多方尝试后，最终，刘建国的生存期延长了近一年。
在美国国家医学图书馆提供支持的临床研究数据库ClinicalTrials.gov搜索关键词“癌症”，到年4月27日，美国申请“癌症”相关的临床研究项，约占全世界癌症临床研究总数的一半，是中国大陆地区的近5倍（项）。
以乳腺癌为例，“医院任何时候都有50个以上对乳腺癌患者开放的临床试验”，该院乳腺肿瘤医学项目主任莱夫·艾里森对《中国新闻周刊》说，当然，并不是所有患者都可以参与试验，限制条件是另一回事，主要与研究目的密切相关。
在提供充分治疗的同时，还有一部分临床试验致力于找到最适合的药物剂量，避免过度治疗带来的毒副作用。丹娜-法伯每年针对乳腺癌的约50个临床试验中，剂量试验不到10％，但却是“最为大众所知的非常重要的临床试验”。丹娜-法伯癌症研究所医学事务资深副总裁、乳腺癌内科学中心主任、哈佛医学院医学教授埃里克·温纳强调。
对临床试验最多的质疑就是，万一被分到对照组，岂不成了小白鼠？
参与试验的患者都是经过挑选的，需要具备一定的条件。例如，要求病人已经出现某种耐药，并在入组前接受检查，确保身体状况；其次，对照组虽然没有用到新药，但也是标准治疗，不会比常规治疗更差。此外，在肿瘤新药II期临床试验中，往往对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨，以淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种，常采用“单臂研究”，即没有对照组，都是试验组，也就是说，所有患者都会使用到新药。
监管机构也会对临床试验进行严格审查，确保患者的安全和试验的有效性。以最前沿的癌症治疗方法嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的临床试验为例，FDA会在顶层设计上对实验室搭建、治疗效果等方面有明确要求，并对试验所在的技术审查委员会（IRB）进行监管。所有参与试验的专业医疗中心、机构、学术中心都有各自的技术审查委员会，全权负责试验方案，包括每个数据和记录，哪怕是患者输液时间延长了半小时，也需要及时报备。
针对CAR-T临床试验，国际细胞治疗学会和美国血液和骨髓移植学会还联合创立了细胞疗法认证检查认定委员会（FACT）这个专业协会，“协会由行业专家和学者组成，定期到美国各干细胞移植中心评估，审查细胞治疗治疗、安全性，以及是否符合标准，如有不足的地方，我们会给出改良建议。”丹娜-法伯免疫效应细胞疗法科技主任莎拉·尼基弗罗介绍道，她也是细胞疗法认证检查认定委员会的成员之一。
在年代，美国也曾频繁出现临床试验数据造假等违规行为，随后一系列法律法规的建立，尤其是《食品药品化妆品法案》，明确规定研究者维护准确试验记录、保存并保留试验记录等责任，将临床试验造假的法律责任落实到研究者个人。
美国联邦调查局（FBI）