黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，在以前由于转移率高、治疗难度大、临床预后差，曾经被称为“癌中之王”。但在最近的10年时间里，得益于免疫治疗和靶向治疗的不断发展，黑色素瘤患者的生存显著提高，诊疗模式日新月异。
和多数肿瘤一样，黑色素瘤的发病率也在逐年提升，但晚期黑色素瘤患者的死亡率却有所下降，这得益于不断有新的药物被批准用于治疗。在科研工作者和临床医生的共同努力下，局部或转移性黑色素瘤患者的治疗和生存率有了显著提高。近日，《新英格兰杂志》发表了一篇综述，系统梳理了近些年黑色素瘤治疗方面的最新进展和未来的发展方向。
在众多药物中，免疫检查点抑制剂和BRAF靶向药物这两种疗法，彻底改变了黑色素瘤的治疗格局。现在，至少有四种免疫治疗方案和三种靶向治疗方案可提高总生存率和无病生存率（图1）。从图1中我们可以看到在年前后出现了大量联合治疗方案，到年期间，仍不断有新的联合治疗方案被应用于黑色素瘤的治疗中。
图1FDA批准的黑色素瘤治疗药物
黑色素瘤的分子特征
黑色素瘤是突变负荷最高的实体瘤之一，突变分析和基因表达谱分析在黑色素瘤的治疗中越来越普遍。年发现的BRAF突变是目前批准的靶向治疗的主要目标。大约50%的黑色素瘤有BRAF突变，导致MEK和ERK信号的激活，为BRAF和MEK联合抑制提供了理论依据。其他基因突变包括RAS突变（约占28%）和NF1突变（约14%）等，但目前尚未研发出针对这些突变的靶向治疗药物。在诊断时，对晚期黑色素瘤患者，应该进行BRAF基因检测。
另外，因为黑色素瘤突变负荷高，很多黑色素瘤PD-L1表达也高，免疫疗法治疗黑色素瘤效果不错。
黑色素瘤的治疗措施及进展
1.手术治疗
手术切除是治疗早期癌症最有力的方式之一。黑色素瘤因最初的发病位置大多在表皮，从而有利于患者及时发现并就医。据统计，有超过90%的黑色素瘤患者有局限性或区域性病灶，对于此类患者的主要治疗方法是手术切除。手术治疗是根治性的，在原发肿瘤部位切除5厘米的边缘，选择性预防切除区域淋巴结。但这种方法对患者的损伤较大，对这个广泛切除手术方式的质疑，导致了一系列前瞻性随机临床试验的开展，目的是了解非激进手术方式的有效性和安全性（图2）。
·小病灶黑色素瘤（2mm），切缘安全边界从以前的5cm，缩小到了2cm，后来又进一步减少到1cm。
·中等厚度的黑色素瘤（1到4mm），手术切缘2cm是安全的。
·较厚的黑色素瘤（2mm），不同的地方标准不太一样，手术切缘2cm或者3cm都有。最新的研究表明，手术边缘2cm是安全的。
图2原发性黑色素瘤切除手术切缘的演变
2.靶向治疗
黑色素瘤治疗的第一次革命性事件是年美国食品和药物管理局（FDA）批准vemurafenib成为首个用于治疗黑色素瘤的BRAF靶向药物，与达卡巴嗪化疗相比，其有效率为48%，死亡风险降低了63%。尤其对于黑色素瘤患者的晚期治疗中，化疗有效率仅10%左右，而靶向治疗有效率可达60%。紧接着就不断有新的靶向药物（cobimetinib,encorafenib和binimetinib）被应用于黑色素瘤患者临床治疗，目前更倾向于多种靶向药物联合治疗，从而能更有效的控制黑色素瘤生长（图3）。
图3靶向药物在黑色素瘤治疗中的有效性
3.免疫治疗
作为肿瘤治疗的一种革命性疗法，免疫治疗药物投入临床使用是黑色素瘤治疗的第二大法宝。靶向治
疗虽然起效快、有效率高，但患者存在爆发性耐药的问题，免疫治疗虽起效慢但可使黑色素瘤患者长期获益。
免疫治疗包括CTLA-4阻断剂ipilimumab（俗称Y药），PD-1阻断剂nivolumab（俗称O药），和pembrolizumab（俗称K药）等，这些药物令人满意的早期试验结果催生了近十多年来免疫检查点抑制剂治疗临床研究。晚期黑色素瘤患者的预后已通过免疫联合治疗得到改变。Y药联合O药治疗的有效率为53%，目前已成为大多数晚期黑色素瘤患者免疫治疗的标准治疗方案（图4）。
另外，免疫治疗最大的亮点是它可以使包括大脑在内的任何器官的转移性黑色素瘤消退。在57%的脑转移瘤灶大于3cm的患者中，Y药和O药的联合应用可让颅内肿瘤消退，从而有利于控制黑色素瘤的转移。虽然免疫治疗药物提高了大多数患者的生存率，但仅有少数患者完全缓解或治愈。对此，目前黑色素瘤患者的治疗多采用靶向治疗和免疫治疗联合用药。
图4免疫药物治疗晚期不可切除性黑色素瘤
4.辅助治疗与新辅助治疗
长期以来，辅助治疗仅限于干扰素α-2b，它可提高无复发生存期，但是毒副反应明显，且患者并没有表现明确的生存获益。得益于免疫治疗的发展，PD-1阻断剂ipilimumab已成为可切除III期BRAF野生型黑色素瘤患者目前的标准辅助治疗。
图5辅助治疗的临床研究结果
除了干扰素和ipilimumab，近些年不断有新的辅助药物被用于临床。然而，新辅助治疗尚未成为临床标准，但多项临床研究正在进行中。
图6运用于临床研究的新辅助药物
黑色素瘤治疗格局还需继续优化
目前黑色素瘤的治疗是机遇和挑战并存的，虽然整体形势向好，但黑色素瘤免疫和靶向的治疗策略仍需要进一步优化。此外，联合、序贯、免疫耐药后的治疗策略虽日趋成熟，但合并肝转移、脑转移以及乳酸脱氢酶高、肿瘤负荷大的黑色素瘤仍然是治疗的难题。
未来的研究领域将集中在免疫和靶向序贯治疗的优化、确定新辅助治疗的获益以及开发诱导完全和持久缓解的治疗方法。此外，针对特定的黏膜和肢端亚型黑色素瘤的临床研究尤为关键（包括新辅助、辅助、晚期临床研究）。手术和内科治疗的结合可能是改善黑色素瘤患者长期预后的关键。
参考文献
Curti,B.D.Faries,M.B.RecentAdvancesintheTreatmentofMelanoma.NEnglJMed,-,doi:10./NEJMra().