肿瘤之所以难治，其中一个原因是肿瘤的生长速度过快。如何减缓肿瘤的生长速度，为治疗争取更多的时间也是医学界在研究中需要去重视的问题。近日，约翰霍普金斯大学的研究人员开发了一种阻断谷氨酰胺代谢的化合物，它可以减缓肿瘤生长，改变肿瘤的微环境，并促进持久性和高活性抗肿瘤T细胞的产生。这是谷氨酰胺拮抗剂DON的一种“前体药物”。从理论上说，谷氨酰胺在促进肿瘤大量生长所需的代谢中发挥着关键作用，因此，这种化合物可能可以用于治疗多种癌症，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所副主任JonathanPowell博士解释说。研究发现，为癌细胞和效应T细胞提供能量的代谢途径存在惊人的差异，而此前人们认为两者的途径极为相似。Powell指出，这些差异或可作为治疗癌症的“代谢检查点（metaboliccheckpoint）”。他说，通过靶向谷氨酰胺代谢，我们不仅能够抑制肿瘤生长，改变肿瘤微环境，还能改变T细胞，显著加强癌症的免疫治疗效果。尽管谷氨酰胺代谢是人体细胞不可或缺的部分，但肿瘤细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性最高，因此，这种药物能够选择性地靶向肿瘤细胞。“这是代谢疗法中出现的新情形，一种令人激动的情形，因为这种疗法能够有选择性地优先影响需求量最大的细胞”。Powell及同事们在结肠癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了一种名为JHU的DON前体药物。Powell说：“最开始，我们的想法是，如果能够靶向肿瘤代谢，那么我们就能够实现两个目标：减缓肿瘤生长和改变肿瘤微环境。”肿瘤微环境——肿瘤附近的细胞、血管和营养物——对免疫反应非常不利，因为这通常是酸性的、缺氧的和耗费营养的。他说：“肿瘤在自身周围形成的这种免疫屏障在某种意义上是肿瘤新陈代谢的直接结果。”关于JHU研究人员发现，在多种小鼠中模型中，使用JHU可以破坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，从而显著降低肿瘤生长，提高存活率。在大量小鼠试验中，单独使用JHU治疗可获得持久性治愈反应。代谢疗法能激活天然的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的治疗。当研究人员向无癌生存的小鼠模型中重新注入新的肿瘤时，几乎所有小鼠都对新肿瘤产生免疫排斥，这表明JHU疗法产生了一种强大的免疫记忆，能够识别和攻击新的癌症。他们还用JHU和抗PD-1检查点抑制剂来治疗小鼠，后者是一种免疫治疗药物，能消除癌细胞对免疫细胞的抑制作用。Powell说：“起初，我们认为需要依次使用这两种疗法，以避免代谢疗法对免疫疗法产生任何潜在影响。”“后来，我们发现，两种药物联合治疗的效果最好。”“与单用抗PD-1相比，同时使用这种两种药物能产生更好的抗肿瘤效果。”“我们发现JHU对免疫细胞有非常积极、非常直接的影响，我们必须研究其中的原因，”Powell说。在分析和比较了接受治疗的肿瘤细胞和效应T细胞的基因表达后，Powell及同事们发现这两种细胞与代谢相关的基因表达存在差异，于是他们猜测，这些T细胞为自身提供能量的方式有别于肿瘤。研究人员也发现了一些相似之处，但是从根本上说，肿瘤细胞和效应T细胞的代谢过程存在显著差异，正是基于这些差异，才能使用谷氨酰胺阻断药物治疗。与肿瘤不同，出现谷氨酰胺阻断时，效应T细胞能产生持久的、高效的肿瘤浸润T细胞，它们在肿瘤微环境中活性高且不易衰竭。Powell指出：“通过阻断谷氨酰胺代谢，这些细胞更具持久性，更像是一种免疫记忆细胞。”Powell指出。该研究小组还证实了使用JHU治疗肿瘤能提高过继细胞疗法的疗效。过继细胞疗法是一种免疫疗法，可以增强对癌症的免疫反应。在未来的研究中，Powell和同事们希望研究JHU如何与不同类型的免疫治疗相结合，以探究某些肿瘤是否能克服JHU产生的代谢陷阱。Powell说，为避免JHU的影响，肿瘤可能会发展其他代谢途径，但最终可能会进入“死胡同”。“通过添加其他的代谢拮抗剂，可能能够清除耐药性肿瘤。注：过继细胞疗法（adoptivecelltherapy,ACT）是指从患者体内分离出具有活性的免疫细胞，在体外进行改造（或不改造）和扩增，重新输入到患者体内以达到治疗疾病（以肿瘤为主）的目的。来源
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