现阶段，CAR-T等细胞免疫疗法在血液瘤治疗上表现亮眼，然而在实体瘤上仍然进展缓慢。其中，T细胞耗竭是CAR-T治疗实体肿瘤的主要障碍之一，极大限制了这些细胞疗法在实体瘤中的疗效。
T细胞耗竭是一种T细胞功能失常的状态，其特征是T细胞效应功能和增殖能力逐渐丧失，并变为无能的T细胞。这被认为是CAR-T等细胞疗法出现免疫逃逸和耐药的主要途径之一。目前，领域内还没有开发出高效解决T细胞耗竭难题的方法。
近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）生物工程研究所的唐力团队以及浙江大学郭雨刚、孙洁等研究人员提出了一种通过代谢重编程克服CAR-T细胞耗竭的新策略。在研究中，研究团队设计了一种安装代谢增强剂白介素10（IL-10）的“超级”CAR-T细胞，通过调节T细胞代谢破解肿瘤微环境中T细胞耗竭难题，显著提高了CAR-T抗癌能力，尤其是治疗实体瘤的疗效。相关研究已于近期发表在NatureBiotechnology上。
（来源：NatureBiotechnology）
简单而言，这是一类可分泌IL-10的CAR-T细胞。在实体瘤小鼠模型中，这类CAR-T细胞可以根除实体瘤，并诱导生成具有“干性样”免疫记忆效应的T细胞，防止肿瘤复发。
“这项研究最大的突破点在于IL-10CAR-T细胞在实体瘤上取得了较大的成功，并在动物模型中展现出了非常有效的治疗效果。IL-10不仅克服了T细胞耗竭，且极大促进了CAR-T细胞的增殖，其增殖潜能是普通CAR-T细胞的多倍，有潜力降低细胞的制备成本和周期。与此同时，IL-10也增加了CAR-T细胞的杀伤活性，展现出对复发癌症的治疗潜力。总之，这是一种极具潜力的实体瘤治疗策略，可以对抗T细胞耗竭、有效诱导长期的抗肿瘤免疫效果，也进一步增加了细胞治疗的可及性。”唐力告诉生辉。
唐力是本文的通讯作者之一，另外两名通讯作者分别是浙江大学医学院百人计划研究员孙洁，以及浙江大学药学院百人计划研究员、莱芒生物联合创始人郭雨刚，他曾在唐力实验室从事博士后研究。
▲图｜唐力（来源：受访者提供）
设计“超级”CAR-T，或可完全根除实体瘤，并预防复发
大量研究已经证明，持续的代谢失调会导致T细胞耗竭。因此，调节或重编程T细胞的代谢途径被视为提高T细胞抗肿瘤潜能的一种策略。唐力实验室的一个重点研究方向是代谢免疫工程。通过蛋白质工程或基因编辑重编程免疫细胞代谢途径，实现免疫细胞的增殖以及免疫细胞功能和寿命的增强。
“癌症治疗就像跑一场超长的马拉松，甚至需要持续一生。在这一过程中，T细胞作为“士兵”需要持续攻击癌细胞，然而，持续的杀伤过会使T细胞很容易进入到一种耗竭状态，这就需要适当补给能量。因此，如果能解决代谢与能量供应问题，T细胞则会拥有持续杀伤肿瘤的能力，IL-10就是这样一种使T细胞代谢进入更加平衡和稳定状态的细胞因子。”唐力说。
IL-10是该团队的重要研究方向之一。这是一类在免疫调节中具有多效性的细胞因子，也是一类公认的炎症与免疫抑制因子。其调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应。
年底，论文通讯作者之一郭雨刚开始着手研究IL-10的抗肿瘤机制。年，该研究团队取得了重要进展。当时，该研究团队发现IL-10具有重编程T细胞代谢的功能和作用，IL-10-Fc融合蛋白可显著增强瘤内T细胞的OXPHOS代谢，有效增强终末耗竭T细胞的增殖能力和效应功能，对实体瘤治疗有巨大潜力。值得一提的是，这项研究解决的是终末耗竭T细胞的问题，这是制约肿瘤疗效更为关键的一群耗竭T细胞，相关研究以封面论文的形式发表于年的NatureImmunology。
（来源：NatureImmunology）
当他们将IL-10-Fc融合蛋白与CAR-T或PD-1抗体联用后，达到了非常好的治疗效果。试验表明，在黑色素瘤或结肠癌实体瘤小鼠模型中，联合疗法的治愈率达到了90%。
接下来，基于这一研究工作，科研团队想到是否可以把这一思路直接应用于CAR-T细胞治疗中解决治疗过程中的T细胞耗竭问题？
团队决定尝试为T细胞配备自我代谢调节能力，即通过工程化手段修饰T细胞，让CAR-T细胞自己能分泌IL-10。研究团队设计的这种新型治疗性细胞便是IL-10CAR-T细胞，该团队也将其称之为“超级”CAR-T细胞。
唐力指出，在设计构建IL-10CAR-T细胞过程中，团队并没有增加操作步骤，只是在T细胞改造为CAR-T的过程中添加了IL-10的基因。
“当CAR-T细胞进入耗竭状态过程时，这类新型CAR-T细胞就能够自己分泌并吸收IL-10，增强OXPHOS代谢，补给能量，减缓并阻止T细胞耗竭，从而增加CAR-T细胞的杀伤力和持久性。”唐力说。
研究人员发现，在小鼠模型中，IL-10CAR-T细胞的增殖潜能是传统CAR-T细胞的倍以上。接下来，研究人员在5个小鼠实体瘤模型和3个人类肿瘤模型中，设计和试验了针对多个不同靶点和以及不同的CAR-T胞内信号转导序列。多数情况下，IL-10CAR-T细胞疗法对实体瘤的治愈率超90%，部分模型中甚至%根除实体瘤。
然后，在小鼠体内肿瘤完全消除后一段时间，研究人员向这些小鼠注射肿瘤细胞，发现这些注射过IL-10CAR-T细胞的小鼠体内产生了具有“干性样”免疫记忆效应的T细胞，对于实体瘤的预防复发率达到了%。
研究人员还指出，在动物模型中暂未观察到严重的毒性反应，细胞因子风暴指标也正常。
▲图｜IL-10CAR-T细胞治疗复发癌症，在淋巴器官中表现出干细胞样记忆表型细胞（来源：上述论文）
孙洁表示，IL-10CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果非常让人鼓舞，这种工程化改造增强的效果比改造CAR本身要更佳，这是一个非常大的进步。同时，这种代谢改造的方式具有通用性，可用于多种靶点，且这种技术也可以与其他改造CAR的方式共同联用，达到1+12的效果。
革新细胞制备工艺，预计年内启动实体瘤IIT试验
事实上，唐力课题组已经在推进实验室代谢免疫工程研究的转化工作。公开资料显示，基于这些研究成果，唐力教授团队与晶泰科技于年共同创办了莱芒生物，这是一家专注于免疫代谢治疗的药物研发公司，重点