来源：网络医生发现，弗雷德这是得了丹毒，由化脓链球菌感染引发。当时没有抗生素，只有隔离病人，并向上帝祈祷，希望他能自己扛过去上帝真的显灵了，感染的同时，弗雷德的肿瘤随之缩减，并奇迹般的消失了。这个病例深深的震撼了科利，为了求证，他来到当时德国人普遍居住的纽约曼哈顿下东区，挨家挨户寻找这个脖子上应该有疤的弗雷德。还真找到了这位健康、没癌症的德国人。除了弗雷德，科利还找到了47例类似的病例，而且查找以前的文献资料，他还发现，在年和年，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例。这启发了科利：感染能令肿瘤消退，是不是可以故意制造感染来治疗癌症呢？说干就干。科利首个试验对象是个病得无可救药的意大利人，抱着死马当活马医的心理，他开始尝试直接给患者注射活的化脓链球菌！要知道，那个没有抗生素的时代，丹毒是很容易致命的。这个意大利人也是个幸运儿，在接受不同剂量反复注射后，他的肿瘤在24小时之内就开始缩小。最后竟完全康复了。肉瘤不断缩小的意大利人
来源：网络在这之后的年月里，科利又用类似的方法治好了上百名患者。为了更安全，还改进了配方，使用了灭活的链球菌和沙门氏菌诱导感染，这就是日后著名的“科利毒素”。现在看，科利毒素无非是人感染链球菌后，免疫系统被重新激活，在攻击链球菌的同时，一并把癌细胞给收拾了。镀金时代的美国，虽说不上十分现代化，但纽约城都通上了电，自动化的大工厂处处可见，摩天大楼鳞次栉比，也算是进入科学昌明的时代。科利毒素制备没有标准化（浓度，有效成分），治疗的步骤也没有标准化（剂量，治疗间隔时间），而且还治死过人。当然，更关键的是没有一套令人信服的理论，去解释科利毒素为什么有效。科利，在主流医学圈里，更像是纽约的莆田医生。这也不能全怪主流医学圈，当时别说致癌理论，人类对免疫理论的认知都还很初级。遗憾的是当时并没有双盲的随机对照临床试验，在实践领先于理论时，纽约医学圈子也没有及时来一场真理标准的大讨论，无法证明毒素是否真正有效。科利开启的肿瘤免疫治疗之光就此黯淡。几十年后，肿瘤免疫治疗才被一个神奇的双螺旋重新照亮。年，DNA分子双螺旋结构发现，生命科学研究进入全新的分子生物学时代。DNA双螺旋和其发现者
来源：网络肿瘤免疫治疗就此进入了思想和技术层面范式革命的前夜。70年代，澳大利亚科学家Burnet在他学术生涯最后的时光里，完善了他的“肿瘤免疫监视”假说。他站在进化论的高度，系统论证了免疫系统清除有潜在癌变风险细胞的合理性和各种证据。这是肿瘤免疫学第一个重要理论。简单来说，这个理论提示了后来的科学家，癌症之所以发生，就是因为癌细胞逃脱了免疫系统的监视，让免疫系统把癌细胞误认为是正常的身体细胞。那么癌症是如何逃脱免疫系统的监视呢？时间进入90年代，一位名叫艾利森的美国科学家会告诉你，是“刹车”。艾利森和本庶佑
来源：网络现代医学理论早已证明，人类的免疫系统极其强大，具备几乎无限的模式识别能力，一旦免疫细胞发现了人体没有的化学物质，会迅速启动，而且通过各种方式杀灭、吞噬、分解之。这不仅包括细菌病毒，也包括癌细胞。但免疫系统也不能时时都处在启动状态，不然，过度活跃的免疫系统会让人患上自身免疫疾病。比如过敏性鼻炎、Ⅰ型糖尿病、红斑狼疮等等。艾利森就发现了人体重要的免疫细胞——T细胞上一个叫CTLA-4蛋白，正好是一个“刹车”，用于调节免疫细胞的活跃度。那么破坏这个刹车，重新激活免疫系统，就成了新药设计的一个靶点。但根据这个靶点研发的新药却有较大问题，其本质上和科利毒素没有区别。虽然人的免疫系统被激活了，但正常的人体细胞同时也被过度活跃的免疫系统误伤。严重的副作用使得多数患者无法挺过疗程。这不跟痛苦的化疗一样了么，杀敌八百、自伤一千。但艾利森的思路，却是从分子生物学层面，启发了后来的药物研究者：CTLA-4和类似的靶点必将是肿瘤治疗十分有潜力的新方向。这为肿瘤免疫治疗开启了一个新时代。就在那几年，日本科学家本庶佑发现了免疫系统另一个“刹车”，也是本文的主角——PD-1。两个刹车有什么不同吗，乍一看好像没有。但一位华人科学家陈列平发现了跟PD-1配对的另一个蛋白质——PD-L1。很多种类的癌细胞会产生PD-L1，用来识别和结合PD-1，给免疫系统刹车。我们来看一副图：CTLA-4和PD-1这两个刹车，松开后者的刹车，并不像前者那样简单粗暴——全面激发免疫细胞。他是让癌症部位的免疫细胞正常工作。也就是说，阻止癌细胞伸出的罪恶触角——PD-L1与PD-1结合，就将过去由肿瘤细胞导致的免疫不正常恢复正常。这种“正常化”的机制让根据PD1这个靶点设计的药物更有针对性，疗效也更好，副作用可控。用术语来说，就是免疫反应可以是高度特异的，完全有可能在不损伤或很少损伤自身组织的条件下来治疗肿瘤。这就意味着临床价值更高，也呼应了君临在前文提出的观点：PD1极具商业价值。艾利森、本庶佑、陈列平的工作，是并驾齐驱的三驾马车，共同开启了人类肿瘤免疫治疗的新时代。但令人遗憾的是，年诺贝尔生理和医学奖授予了艾利森和本庶佑，唯独遗忘了陈列平。陈列平
来源：网络3生意：未来之路在何方从年开始的资本寒冬，冻碎了无数“改变世界”的梦。在低温环境下，资本们过热的大脑重新联机在线，算力飙升，目清眼亮，对项目挑挑拣拣，吹毛求疵。融资难，融资贵。二级市场那边，更是如丧考妣，医药板块叠加政策影响还成了黑天鹅乱入的是非之地。怪就怪在PD-1的研发和临床进程却如火如荼，资本和技术一窝蜂往里冲。海水和火焰，这种分裂，似乎更能说明PD-1前途无量。但投资者还是要理性，这并不是一门能吃大锅饭的生意。下面，君临结合本文第一部分提出的两点考虑，展开来说。1、抢适应症在美国市场上，回溯年就已上市的OK药销售数据，我们可以清晰的得出结论：新适应症的获批，是药物销量大幅提升的第一推动力。以O药为例：年3月，获FDA批准用于非小细胞肺癌二线治疗，当年二季度的销售额增速一度高达%；年11月，获FDA批准用于头颈鳞癌二线治疗，当年四季度销售额涨幅达42.4%；O药获批的适应症
来源：奇点网另一款K药，也呈现同样的特征。由于起步早，美国市场上PD-1抑制剂的适应症几乎被OK药瓜分殆尽，市场格局已定。反观国内市场，年算是元年，整个市场刚起步，格局待定。虽然OK药已在美国获批多种适应症，但到了咱们的地盘，他们也得跟国内企业一道，老老实实一块做临床试验。这样的话，大家就差不多站到一个起跑线了。根据目前OK药和国内四强的临床布局，可以看出一些端倪：中国PD-(L)1单抗临床进展梳理
来源：insight，申万宏源研究根据NCCR统计，美国患病最多的前四位癌种为乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌，合计占比44%。相应的，国内为肺癌、胃癌、结直肠癌和肝癌，合计占比超50%。仔细看上图，很明显，针对国内的癌症谱系的临床布局，洋和尚的经念得不一定比本土和尚好。就拿大师兄恒瑞和二师兄百济神州来说，虽然他们的PD-1上市进度慢于君实和信达，但针对国内TOP4癌症，布局那叫一个齐备。恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗，在肝癌、非小细胞肺癌以及食管癌适应症上都已经进入三期临床，同时胃癌、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤适应症进行到二期临床；百济神州的PD-1用于治疗非小细胞肺癌，同样进入到三期临床。国产四英PD-1临床数量对比
来源：insight他们针对的都是发病率排前面的大肿瘤。要知道，探索更多适应症，药物出海销售，需要规模大、甚至国际多中心临床。百济神州开展了10项国际多中心临床研究，刚刚报产的PD-1开展了6项国际多中心临床研究，在全球累计招募患者人数多达余人。恒瑞光是针对肺癌的Ⅲ期大临床就准备开4条。大临床，需要花大钱。恒瑞和百济，前者账上现金46亿，市值亿；后者账上现金28亿，市值亿。恒瑞还有在售产品线带来的经营现金流，而百济几乎全依靠资本市场输血。信达、君实的情况和百济差不多，只不过市值更小，融资能力更弱。无论是适应症的扩围还是联合用药，都是临床一搞，黄金万两的土豪游戏。2、联合用药研究证明，PD-1单药不是对所有肿瘤患者都有效。应答率低的问题，虽然原因尚未被完全阐明，但与其他肿瘤药物联合使用，经临床验证，效果更好。就算单药治疗的效果有限，但联合用药的方案潜力是无限的。联合用药的临床试验数增长迅速
来源：CRI粗略看，联合用药方案主要有以下几类：A、与传统标准治疗方案联合。化疗、放疗或放化疗联合治疗方案以及特定肿瘤的激素治疗，这些传统治疗方案是经过长期、大量临床数据发展而来的最优治疗方案。比如在今年的ASCO年会上，恒瑞公布其PD-1单抗联合地西他滨（一种化疗药物）治疗霍奇金淋巴瘤的疗效较好。来源：ASCOB、与其他免疫治疗药物联合。这一块主要是与CTLA-4单抗联合，O药联合CTLA-4单抗Ipilimumab，治疗黑色素瘤、肾细胞癌等已取得很好的疗效。但CTLA-4毒副作用依然明显，这一方向的联合，君临不怎么看好。C、与肿瘤血管生长阻断药物联合。肿瘤生长需要新的血管为其运输养分，这时肿瘤会释放一种叫VEGF（血管表皮生长因子）的信号促进血管新生。阻止VEGF与受体VEGFR结合为靶点，是近十年来药物研究的热点。在这一热门靶点，国内企业有三大上市药物：恒瑞的阿帕替尼、正大天晴的安罗替尼、和黄的呋喹替尼。VEGF+PD1这个方案，从海外的类似临床数据来看，是被证实过最有效的组合。本来恒瑞的阿帕替尼卖的算是不温不火，天花板逼近。恒瑞就拿自己的阿帕替尼和自己的PD1开了8个Ⅱ期临床，搞临床海战术，把适应症搞的多多的。在ASCO上，恒瑞披露的数据显示这种联合用药有效率均显著提升。更巧合的是，恒瑞的PD1本来有诱发血管瘤的副作用，联合用药恰好解决了这个问题。来源：ASCOPD-1联合阿帕替尼，极有可能成为恒瑞在后续竞争中的核心优势。正大天晴年5月获批的安罗替尼，是世界上首个对三线肺癌有效的多靶点抗血管生成药物，也是唯一可以横跨多癌种的血管抑制剂。能有效作用于VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit等激酶靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。可谓目前最优秀的国产靶向药。但天晴自己的PD-1进度太慢，在市场争夺上，与PD-1四英中的一家联合开展临床，是切入竞争赛道的一个好办法。当然，这也涉及到“皇帝翻牌”的问题，考验决策者眼光。至于和黄的呋喹替尼，倒是早早就摆正了自己的位置，早在信达的PD-1单抗上市前一个月，就开始联合开展临床联用。这一方向的联合，君临最为看好，也是我们预判药企在PD-1这一领域市场情况的重要观测窗口。这里阐述一下原因。众所周知，靶向药普遍存在一个巨大的问题—耐药性。由于肿瘤出现新的突变，靶向药会失效，因此，通常单凭一个靶向药物，几乎不可能让患者长期生存。《我不是药神》中的格列卫偏偏是个例外。绝大多数慢粒白血病患者仅仅依靠这一种靶向药物，就把癌症变成了慢性病。格列卫上市多年，有大量临床数据，其中有一个现象很奇特：格列卫本身无法修复慢粒白血病患者的染色体异常，致癌原因仍在，但有些患者使用格列卫一段时间后，由于种种原因停药。奇怪的事情发生了，这些停药患者仍有很大比例长期存活，癌症不复发。后续研究表面，使用过格列卫后，患者体内针对癌细胞的免疫细胞数量大大增加。换言之：格列卫能激活免疫系统对抗癌细胞。如果说格列卫是瞎猫撞上死耗子的话，后来的罗氏研发的Zelboraf（威罗菲尼）和诺华的Tafinlar（达拉非尼）也有同样的效果。科学家研究发现，在使用这些靶向药后，大量免疫细胞进入肿瘤，包围癌细胞，准备作战。来源：菠萝但很可惜，这些免疫细胞进入肿瘤后，居然变成了吃瓜群众，只看不动手。还记得我们讲的PD-1/PD-L1结合，给免疫细胞踩刹车吧。从理论上推测，这里面的原因，多半是癌细胞已经进化出类似的“免疫抑制”踩刹车功能。那么PD-1和VEGF，以及其他类似靶点机制的靶向药，理论上也有很大的联合用药价值。我们来大致总结下：中短期来看，国内四大厂和OK药主要的竞争点，是抢适应症。年11月，深圳市将K药纳入医保，如果不出意外，大概率今年这第一梯队6种PD-1抑制剂会进医保。但医保并不是随意报，而是根据适应症来报销。那逻辑就很简单了，一旦先抢到一个大适应症，销量会立马飙升，患者会被先到者“抢光”。越往后，后来者想针对同样适应症，就会面临无患者进临床试验的尴尬。就算后来者熬到批准上市，吃药又不是吃糖，更换品牌成本低，面对先到者对医患心智占领，市场空间也会比较小。还有，生物药的产能提升既难又贵，CMO行业里，专攻生物药的药明生物，港股上千亿市值；业务集中在小分子药的凯莱英，市值就只有亿不到。下图所示的，是利用转基因小鼠制备抗体的流程图。来源：奇点网可以看出，单体这种生物药，制备流程繁琐，又牵涉到动物繁育、培养，技术含量高，不可控因素多，并不是这头机器一转，那头就能源源不断出产品的传统制造业。目前生物药生产专业人才稀缺，优先布局的药企容易抢占人才高地。长期来看，主要竞争点会逐渐转移到联合用药上。与无穷多的化疗药、其他免疫药、靶向药开展联合用药，是需要开展相当大数据量的临床试验的。大家知道，搞临床需要大成本，不仅是巨量资金，还牵涉到患者以及临床试验资源。假如某个公司开发出多种联合用药方案，也就有了差异化的竞争资本，可能后来居上。这对本身有PD-1，又有肿瘤药的公司，当然近水楼台先得月，好上加好。但其他有肿瘤药的公司，都有可能搭上PD-1的快车。PD-1本身是联合用药的核心，是基础药物。就像正大天晴的安罗替尼，疗效好，上市半年就干到10亿规模。你可以自己买个快上市的PD-1管线，也可以与其他较弱势的PD-1联合。假若是后者，弱势的PD-1就可能傍上安罗替尼的大腿而由弱转强。安罗替尼反收PD-1的过路费也有可能。还有贝达的VEGFR抑制剂与信达的PD-1，正在开展临床试验。此外，复星医药、乐普医疗、丽珠集团也有类似的临床。保不齐哪天公布一个华丽的临床数据，股价就上了天。如果要投资国产PD-1相关标的，也要基于这两点来观察。一是观察企业在适应症上的布局和临床进度，找布局全的以及动作快的；二是观察企业在联合用药上的进展情况，找临床数据优秀的。尾声在市场无休止的低迷中，我们从PD-1这款站在世界之巅的创新药可以看出，中国医药行业其实正在崛起，也必然崛起。和世界接轨的监管政策，经过大刀阔斧的改革，我们有了。庞大的市场、海量医学毕业生、巨大的临床研究入组病例数，低廉的临床成本。这些是其他国家可望而不可即的。所以创办了国内这些创新药企的顶尖人才，会在风险资本的拥簇下纷纷归国创业。来源：申万宏源整理我们不否认，国外企业在药物研发方面的起步早、积累深。药物之间的疗效竞争固然重要，但价格竞争似乎也很重要。根据目前OK药公布的国内售价，虽然全球最低，但仍需要支付30~60万/年，几个人吃得起？就算土豪随意，但医保不会轻易买单。年1月7日，君实正式对外公布其PD-1单抗定价，震惊业界。年治疗费用仅18.72万元，仅为OK药的1/3！不仅在国内，世界范围内也会拥有无敌的性价比。相信这也是其他国产PD-1的定价基准。君临认为随着今年几大国产PD-1上市，光是药价这个核心竞争维度就会让OK药们吃不消。他们很难将成本降到跟我们一个水平。医药领域的高科技产品出海，离我们不会太远，PD-1的故事，是中国在高技术领域崛起的一个典型样本。读到这里，也许你会想，“这家公司我能投吗”？这不是一个拍拍脑袋就能轻易做出的决定，因为除了基本面的机会分析，还需要对财务风险、业绩确定性、业务竞争格局等进行更深入的考察。更多信息可