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犬皮肤病学45年的发展历史
大家熟知的兽医皮肤病学“圣经”：MullerandKirk’sSmallAnimalDermatology，至今已发表到第7版（年），从年第一版黑白书到现在的全彩色精美巨著，这期间到底经历了怎样的发展？
最近伴随“圣经”成长以及参与编写其中几版的兽医皮肤病学专家Dr.DannyW.Scott在VeterinaryJournal上发表了一篇文章，带我们回顾兽医皮肤病学这一路的发展。感谢前人的付出，为兽医皮肤病学打下坚实的基础，帮助我们新一代兽医更好地学习。因此我们特全文翻译Dr.Scott的文章分享给大家，原文文中以及文末有大量引用文献出处，鉴于篇幅有限，删除了其中一些。
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背景
年6月，我很荣幸也很震惊被授予KennelClubCharitableTrust（犬舍俱乐部慈善基金）终身成就奖，奖励我在犬健康领域的研究，由VernonandShirleyHillofMetroBank赞助。年我从加利福利亚大学戴维斯分校毕业，进入兽医皮肤病学领域。年作为JamesLaw皮肤科荣誉教授从康奈尔大学退休。在我45年的兽医皮肤病学生涯中，我工作对象包括所有动物种类，尤其是犬、猫和马，作为作者或共同作者，总共发表了篇文献包括12本书。这里我仅就犬皮肤病学发表我的观点。我被邀请写这篇文章，来反映我终身的工作。但这让我有些不适，因为我的成长教育告诉我不能“自吹自擂”。然而，这里我必须得说些我个人的观点，跟大家分享下曾经我们在哪里、我们走向了哪里以及一路上我的成就。
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介绍
年，我在加利福利亚大学戴维斯分校开始上皮肤病课程。当时老师总共教了35种皮肤病（犬、猫、马、牛、绵羊、山羊、猪）。我之所以记得这么清楚是因为毕业后我一直保存着皮肤病课程的笔记（其他笔记都在去纽约之前扔了！）。我当时用的兽医皮肤病教科书是年出版的：VeterinaryDermatology,页，作者F.Kral和B.J.Novak（Kral和Novak，）。所有的图像都是黑白的。那本书里有很多我们今天没有的疾病，并且很多诊断（有些尴尬）都仅仅是猜测（例如犬“银屑病”）！书里还有一整章将“eczema湿疹”！
伴侣动物皮肤病学的“圣经”于年发表第一版：SmallAnimalDermatology,页，作者GeorgeH.Muller和RobertW.Kirk。这本书来源于两位传奇人物的努力，将命名标准化、诊断思路和科学带至伴侣动物皮肤病学。这本书内全部为彩色临床照片，含有分布模式和临床精粹。虽然这本书如此创新，但是：生理和病理内容只有11页；抗寄生虫药只有外用粉剂、喷剂和含有人和环境不友好的氯化烃和有机磷成分的不冲洗型洗剂；全身性抗生素只有青霉素、链霉素、四环素、未加强的磺胺类和氯霉素（前四种今天不再有效，它们也没有重新回到治疗领域）；全身性抗真菌药只有灰*霉素和两性霉素B；没有我们今天理解的肾上腺或甲状腺功能检测；没有食物过敏、自体免疫性皮肤病或马拉色菌性皮炎；没有激光。当时我们用的外用药包括煤焦油或二硫化硒香波。最有效安全和经济的外用抗菌剂是石硫合剂（除了犬蠕形螨和跳蚤，对所有其他外寄生虫、皮肤癣菌和细菌性脓皮症有效）和次氯酸钠（皮肤癣菌和细菌性脓皮症）。有趣的是，大约30年后，随着我们对马拉色菌性皮炎、猫戈托伊蠕形螨感染和耐甲氧西林葡萄球菌性脓皮症的认识，石硫合剂和次氯酸钠再次“回归”。
当时一种特别讨厌的做法是外涂机油、汽油、煤油和松节油治疗犬“慢性皮炎”。这些“治疗”经常会导致糟糕的副作甚至死亡（图1）。
图1这只犬因为未明确病因的“慢性皮炎”，外涂用过的机油治疗，导致大范围皮肤坏死、脱皮和溃疡。最后死亡。
当时的一些疾病如今流行率极大降低或消失，包括（1）鼻部日晒性皮炎（“柯利鼻子”，最常表现为脱色性疾病如盘状红斑狼疮和红斑型/落叶型天疱疮）；（2）“化脓性汗腺炎”（很快被理解为自体免疫性疾病如大疱性天疱疮、寻常型天疱疮和水泡性皮肤红斑狼疮）。
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45年坎坷的思路历程
从年到年，我的同事BrianR.H.Farrow、RonaldD.Schultz和我开始研究犬全身性蠕形螨的治疗和免疫学。在此之前，犬全身性蠕形螨病的治疗很多都令人绝望不成功。曾经提出该病是因为对犬蠕形螨过敏导致。这导致人们使用糖皮质激素治疗蠕形螨病，最终导致出现一些我们见过的最严重的的病例（图2）。我们的研究发现大量外涂皮蝇磷（一种有机磷酸酯）常常能获得成功，但是这种治疗费时费力而且还有副作用，现在已是不再需要。我们还发现犬患全身性蠕形螨病时T淋巴细胞的功能受到严重抑制，因此该病禁忌使用糖皮质激素。
图2这只犬使用全身性糖皮质激素治疗后，全身性蠕形螨病更加严重，并且继发假单胞菌性蜂窝织炎。
当时犬皮肤病中十分滥用糖皮质激素，经常导致悲剧结果（图3）。我的同事CraigE.Greene和我引入了长期隔天给予短效全身性糖皮质激素来管理犬皮肤病的理念（Scott和Greene，）。这种给药方式可以很大地一只下丘脑-垂体-肾上腺轴，同时很好地避免糖皮质激素的副作用。
图3这只犬不当使用全身性糖皮质激素治疗数月。导致大范围脱毛、皮肤变薄、皮肤钙质沉着和肌肉无力。
这些以及其他的研究构筑了SmallAnimalDermatologyII，页，第二版在年发表（Muller和Kirk，）。添加的新内容包括：皮肤癣菌培养基DTM；ACTH刺激试验；米托坦治疗肾上腺皮质技能亢进（库欣病）；耳道冲洗；外用氯己定；寻常型天疱疮；结节性脂膜炎。但还是几乎没有任何临床病理或细胞学图片。此外，不幸的是，书中还有一些错误之处：细菌性脓皮症只使用全身性抗生素治疗7-10天（而不是像我们今天的做法：临床感染消失后仍持续给7-21天抗生素）；“必须”使用全身性抗生素治疗幼犬脓疱病（现在我们知道该病会自行消退；Scott和Miller，）；全身性抗生素对于治疗幼犬脓疱病（幼犬蜂窝织炎）是“必要的”，现在我们知道这是一种无菌性糖皮质激素反应性疾病（Scott和Miller，）；克菌丹是一种治疗皮肤癣菌病的有效外用抗真菌剂（随后证明不是真的）；“大麦町犬青铜色综合征”（就是该品种一种对皮炎的特殊色素反应，尤其是毛囊炎）。
s晚期和s早期涌现了大量关于自体免疫性皮肤病的研究。与康奈尔大学免疫病理学实验室的RobertM.Lewis和ChristinaA.Smith以及我的同事合作，我们发表了大量关于犬天疱疮和类天疱疮的病史、临床、血液学、生化、组织病理、免疫学和治疗方面的研究。我们最早描述了寻常型天疱疮（Scott，）、红斑天疱疮（Scott等人，）和金硫代葡萄糖（金疗法）治疗落叶型天疱疮（Manning等人，）。我们还发现存在天疱疮样抗体，以及正常犬脚垫和鼻平面基底膜区域经常存在IgM抗体（Scott等人，a；Scott等人，b）。如果忽略这点在做间接免疫荧光检测时可能会出现假阳性结果（例如误诊为天疱疮），在做直接免疫荧光检测时也可能出现假阳性结果（例如误诊为红斑狼疮或大疱性天疱疮）。我们做过关于系统性红斑狼疮（Scott等人，d）、盘状红斑狼疮（Scott等人，e）和特应性皮炎*（Scott，）的大范围回顾性病史、临床、血液学、生化、组织病理学、免疫学和治疗方面的研究。
*注：atopicdermatitis，传统说法为“异位性皮炎”，现根据人医订正为“特应性皮炎”。
我一直主要是在自学皮肤病理学。到s晚期，我觉得遇到了“天花板”，需要去其他地方进一步学习。因此，年我休假来到明尼苏达州立大学医学院皮肤科。在那里，我跟随A.B.Ackerman学习，他革新了人医皮肤活检的判读理念（Ackerman，）。Dr.Ackerman创立的“模式分析”方法“震撼了我的世界”，将我在皮肤病理学方面的学识技能带至一个全新水平！我随后将Dr.Ackerman的方法引入兽医皮肤病学，年发表相关模式分析论文（Muller等人，）。这种方法革新了兽医皮肤病理学，使得判读皮肤活检样本更加简单，对病理学家、临床医生、动物和宠主来说都更有意义。
我也参与最早描述肢端肥大症（Scott和Concannon，）和内分泌性皮肤病（Scott，）、皮肤白细胞碎裂性血管炎（Manning和Scott，）、犬恶丝虫感染导致的结节性皮肤病（Scott，）、皮肤细菌性伪足菌肿（葡萄状菌病；Walton等人，）、中毒性表皮坏死松解症（scott等人，）和多形性红斑（图4；Scott等人，c）的皮肤病理学。
图4这只犬患多形性红斑，与口服恩诺沙星有关。
年发表SmallAnimalDermatology的第三版，页（尽管排版更新后一页能放原先两倍多的字，但页数还是增加！），代表我们学科的第一次信息“大爆炸”。我加入Drs.Muller和Kirk作为该书的顾问，将我在临床和组织病理学方面的知识引入书中，同时广泛引用和参考文献。第三版的变化包括：疾病数量和疾病致病机制方面内容都有显著增加；皮肤病史和检查表；皮肤病理学（现在41页）和细胞学有更多内容；肾上腺和甲状腺功能检测；自体免疫和免疫介导性皮肤病；大量参考资料。我们的用药选择中增加了酮康唑、伊维菌素和昆虫生长调节剂。食物过敏和皮肤不良药物反应也到来。来自全世界的同行们对该书做出了巨大贡献。
s中晚期，我同事和我引入了苔藓样组织反应（Scott，）和痣（皮肤错构瘤；Scott，；Paradis和Scott，）的概念。我们也参与最早描述无菌性嗜酸性脓疱病（Scott，；Scott，）；局灶性硬皮病（硬斑病；Scott，）；肉芽肿性皮脂腺腺炎（Scott，）和所谓的“糖尿病性皮肤病”（Walton等人，），随后主要理解为一种“肝皮综合征”（坏死松解性游走性红斑；Miller等人，）。传统观念认为特发性皮肤钙质沉着主要是创伤导致间质细胞黏液瘤样变性或遗传性顶泌汗腺易受创伤所致，我们的研究质疑了这个传统观点（Scott和Buerger，）。
s、s和s早期这一阶段人们对非甾体类抗瘙痒剂治疗犬过敏有极大兴趣。我同事和我研究使用抗组胺药（阿司咪唑、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、苯海拉明、特非那定、三甲泼拉嗪）、脂肪酸补充物、三环类抗抑郁剂（阿米替林、多虑平）、磷酸二酯酶抑制剂（烟酰胺、罂粟碱、已酮可可豆碱）、抗炎性抗生素（多西环素、红霉素、四环素）、一种白三烯受体拮抗剂（扎鲁司特）、乙酰水杨酸以及联用四环素和烟酰胺的效果。我们还发现联用抗组胺药和脂肪酸补充物有潜在的协同作用，并且可能减少激素的用量。各种商业和个人顺势疗法被证明对降低特应性皮炎犬的瘙痒没有帮助（Scott等人，；Scott和Miller，）。
年发表SmallAnimalDermatology第四版，页，我成为共同作者，这代表伴侣动物的兽医皮肤病学信息进一步爆炸：增加大量关于结构和功能、致病机制和免疫调节性药物的内容；皮肤组织病理学现在有自己完整的一章；大多数疾病有组织病理学和细胞学图示，包括肿瘤；伤口愈合；激光。微生物学的进展表明导致犬脓皮症的主要凝固酶阳性葡萄球菌实际上是中间型葡萄球菌，而不是金*色葡萄球菌。
我们团队进行了至今最大范围的大学皮肤科诊所中犬皮肤病流行率的研究（Scott和Paradis，），包括爪病、角膜下脓疱性皮肤病、皮脂腺肿瘤、毛囊肿瘤和顶泌汗腺肿瘤；最早描述内分泌性皮肤病中毛根鞘过度角化（火焰样）、毛囊周黑变病、无菌性肉样肉芽肿、毛囊混合囊肿和无菌性肉芽肿/脓性肉芽肿综合征。我们发现了利士曼原虫病导致的显著不同的皮肤病理学表现，以及犬非肿瘤性皮肤病时在表面或无炎症毛囊中发现球菌和/或酵母菌的重要性。
s和s早期，有很多关于使用恩诺沙星、奥美普林-磺胺二甲氧嘧啶、泰乐菌素、克林霉素和奥比沙星治疗中间型葡萄球菌性浅表和深部脓皮症的研究。所有这些研究都强调了在感染消退后继续给予抗生素7-21天，这通常会超出厂商的建议治疗时长。
s晚期、s和s早期见证了全球关于伊维菌素和米尔贝霉素治疗犬体外寄生虫的研究热潮。我们团队研究发现米尔贝肟可有效治疗犬全身性蠕形螨病和疥螨。同一时期，很多团队开始研究血清学检测诊断特应性皮炎。我们评估了诊所内过敏原筛查套组，发现价值存疑（Miller等人，）。然而，商业化血清学过敏原检测系统似乎很有前景（Miller等人，c）。
年，我接受了职业生涯中最光荣也是最艰巨的任务：带领兽医皮肤病学“圣经”向前发展。我与WilliamH.Miller,Jr.和CraigE.Griffin合作，年发表MullerandKirk’sSmallAnimalDermatology第五版，页。除了增加前面提到的研究内容，其他值得一提的增加内容包括：品种易患疾病列表和不同身体区域的皮肤鉴别诊断列表；新的一章关于啮齿类、兔子和雪貂的皮肤病；更多关于爪病、毛发检查、跳蚤控制和利士曼原虫病的内容；以及特应性皮炎的皮内敏感性测试和过敏原特异性免疫疗法（脱敏疗法）。伊曲康唑、氟康唑、环孢素和四环素和烟酰胺到来。马拉色菌性皮炎首次登场！
从s中期到s早期，我们团队继续在皮肤病理学方面有突破性发现，发表多篇论文关于表皮下肥大细胞线性排列（及其与马拉色菌性皮炎的关系；Beningo等人，）、内分泌性疾病和毛囊发育不良综合征时的皮脂腺黑变病（Bagladi等人，）、马拉色菌性皮炎的组织病理学和免疫病理学（Mauldin等人，）、内分泌性疾病和毛囊发育不良综合征时的毛囊发育不良和异常黑色素化（Rothstein等人，）以及间质性皮炎作为一种组织学反应模式的重要性（Scott，）。
临床病理学方面，我们最早描述对称性类狼疮性甲营养不良（甲床炎；Scott等人，b）、葡萄牙水犬的毛囊发育不良（Miller和Scott，）、英国史宾格猎犬的原发性皮脂溢（Scott和Miller，）、金毛寻回犬的裂发症（Scott和Rothstein，）和鼻平面起源于慢性盘状红斑狼疮的鳞状细胞癌（Scott和Miller，d）。BillMiller和我共同进行了至今关于皮肤不良药物反应的最大规模的研究（Scott和Miller，）。
这些以及很多其他方面的进展使得年发表的MullerandKirk’sSmallAnimalDermatology第六版增加到页！更新内容包括治疗药物（特比萘芬、非泼罗尼、吡虫啉、塞拉菌素、烯啶虫胺）；跳蚤生物学和控制方面的进展；特应性皮炎中皮内敏感性测试相对血清学检测取得了巨大进步；血清学检测食物过敏不准确；以及各种复杂的分枝杆菌性皮肤病。第六版也标志着我与“圣经”缘分的结束。我不再有充分的动力和意志继续不知疲倦的参阅全球文献，接力棒传递给WilliamH.Miller,Jr.、GraigE.Griffin和KarenL.Campbell。
从年知道年退休，我的同事和我继续活跃在临床病理和细胞学研究中。我们最早描述了特发性线性脓疱性棘层松解性皮肤病（Beningo和Scott，；Scott，）、鼻人中皮肤动脉炎（Torres等人，）、德牧犬的髓质毛软化症（Tieghi等人，）、拳狮犬的毛囊发育不良且交界性皮炎（Rachid等人，）以及皮脂腺发育不良（皮脂腺异常分化；Peters-Kennedy等人，）。我们还进行了几项至今最大范围的研究，包括幼犬脓疱病（Scott和Miller，）、局灶性蠕形螨病（Scott和Miller，a）、特发性鼻趾过度角化（Scott和Miller，b）、跳蚤叮咬性皮炎（Scott和Miller，c）、雪纳瑞粉刺综合征（Scott和Miller，d）、耳缘皮肤病（Scott和Miller，e）以及使用四环素和烟酰胺治疗落叶型天疱疮/红斑型天疱疮（图5A和5B）和皮肤红斑狼疮（Edgington等人，；Adolph等人，）。细胞学方面的贡献包括正常外耳道（Tater等人，）、正常肛囊（Lake等人，）和犬马拉色菌性外耳炎时热固定耳道渗出物的影响（Griffin等人，）。我们最早研究角化不全时角化细胞内空泡（Senter等人，）、鼻平面角化不全和炎症时的血清湖（Peters等人，）和酵母菌性皮炎时的毛皮脂腺发育不良（Fickle等人，）。
图5左，该犬患有广泛落叶型天疱疮，耳廓上有大量痂皮和脱毛。右，同一只犬使用四环素和烟酰胺治疗12周后。
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总结和感谢
我十分感恩这45年能有机会参与到兽医皮肤学的史无前例的发展中。我们见证了犬皮肤病从年（Muller和Kirk，）的69种增加到年（Miller等人，）的种。如果我们将不同病原导致的疾病分开算作一种疾病的话，数字将会更大，例如将真菌性足菌肿、暗色丝孢霉菌病、分枝杆菌感染和乳头状瘤病毒感染算作单独疾病的话。我非常感激来自同事们的见解和合作，尤其是WilliamH.Miller,Jr.，我跟他共同在康奈尔大学皮肤科工作31年，以及所有我指导的皮肤科住院医。我不仅与美国的同行们合作，还与来自阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、丹麦、英国、法国、希腊、意大利、葡萄牙、瑞典和瑞士的同行们合作过。最后还要感谢康奈尔大学，给我提供机会、鼓励和必要资金从事我最爱的兽医皮肤病学研究！
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