Peutz-Jeghers综合征
(Peutz-Jegherssyndrome，PJS)
黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers综合征）是以皮肤、黏膜色素沉着伴消化道或非消化道多发息肉为特征的一种常染色体显性遗传病。
临床特点
PJS由荷兰医生Peutz于首次报道，后由美国医生Jeghers于年全面阐述其临床特点，年经梅奥诊所提出命名为PJS并沿用至今。
该病发病率约1/~1/，具有明显的家族集聚倾向，但与性别无关，男女发病率无明显差异。
PJS主要有三大临床特征：
1)皮肤、黏膜色素沉着斑：
一般在幼年即出现，常见于口唇周围皮肤及口腔黏膜，亦可发生在鼻、肛周、生殖器及手足等处，呈黑褐色或蓝黑色，不高出皮肤表面，大小可从针尖样至3~5cm，部分可融合呈斑片状，颜色深浅及分布范围大小与肠道息肉的部位及严重程度无直接内在联系，但也有息肉切除后色素可全部消失的报道。
2)消化道或非消化道息肉：
息肉主要发生于胃肠道，按发生率的高低依次为空肠、回肠、结肠、胃、直肠，另外少数病例可发生于胆道、泌尿系、子宫及副鼻窦等部位。传统认为息肉的病理类型主要为错构瘤样息肉，其特点是包绕和组成腺体的平滑肌增生呈树枝状分布，导致息肉上皮组织被插入到黏膜肌层以下成上皮错构样改变，有一个由“错构瘤-腺瘤-癌变”的进展过程，但近来有部分报道PJS息肉的病理类型主要为腺瘤性息肉，其癌变可能存在另外一种途径，即“腺瘤性息肉-癌变”这一途径。此外有文献指出病理结果还可以为炎性息肉或增生性息肉。PJS息肉的起源及转归尚未明确，但其癌变的风险已被证实较正常人群明显增高。
3)遗传倾向：
约50%患者有家族史，有研究表明该病的致病基因位于19号染色体短臂13.3区(19p13.3)，编码一种由个氨基酸组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(STK11/LKB1)，该激酶是一种抑癌基因，在多种因素的作用下引起基因突变，从而导致PJS的发病。
影像表现
胃肠道息肉是引起腹部症状的主要原因，当息肉较大时易引起急慢性消化道出血、腹痛、肠梗阻、肠套叠等并发症。钡餐、超声、CT、MR检查均可发现息肉，但较小的息肉在萎陷的肠管内易被肠壁掩盖，尤其合并肠套叠时更易漏诊。
MSCT三维重建技术有利于观察息肉的位置、大小、形态及周围组织的关系。典型错构瘤性息肉由于含有较多树枝状分布的平滑肌成分，在CT平扫时密度不均，中心区域可有不规则或辐射状稍高密度影，主要由平滑肌成分所致，这是PJS息肉与其它息肉鉴别的主要特点，但由于息肉一般较小等原因该征象并不常见。
息肉CT平扫呈软组织密度，CT值约30-50HU，增强扫描明显强化，动脉期CT值约70~90HU，门脉期约80~HU，息肉较小时一般密度均匀，较大时可密度欠均，部分病灶可见斑点状缺血坏死灶，对直径大于1cm的息肉，若形态不规则、呈菜花样改变，相邻肠壁局限性增厚并伴有腹腔淋巴结肿大，尤其在伴有腹部症状时，要考虑恶变的可能，应通过内镜及早切除。
当息肉直径大于1.5cm，易发生肠套叠，其机理目前倾向于“滞点学说”的解释：当正常肠蠕动遇到息肉时，蠕动波不能跨过息肉，并将息肉推向远端，自发性肠蠕动被打断，当多次肠蠕动在息肉处被打断，息肉作为一个停滞的点，致使肠管淤积，息肉牵拉该段肠管一起套入远侧肠腔而形成肠套叠。肠套叠由外层肠管、中间层(套叠肠管的折入部)、内层肠管(套叠肠管的折返部)及肠系膜组织组成，当肠管套叠的长轴与射线垂直时，CT表现为“同心圆”样改变，当肠管套叠的长轴与射线平行时，CT表现为“腊肠状”改变，平扫时内层与中层肠管间可见脂肪密度影，增强后可见肠系膜血管，对了解套叠血管的血运情况及手术方案的制定有重要的参考价值。
治疗方式
由于PJS患者为肿瘤易感人群，以往认为胃肠道息肉无论大小均应及早切除。但目前有报道认为应根据息肉所在的部位而采用不同的处理方式，有报道显示胃息肉会随着年龄增长而缩小及减少，故认为胃息肉一般不需治疗。而小肠由于排空较快，致癌物质不易停留，且小肠内的谷胱甘肽转移酶等可使致癌物质转化为低毒或无毒物质，加上肠内含有丰富的免疫细胞，每天可产生大量免疫球蛋白，故小肠息肉一般不发生癌变，如果不合并急腹症，可不必急于手术。大肠由于无小肠的上述特点，致癌在肠腔内滞留时间较长，易致息肉癌变，因此主张息肉较多者应做大肠切除，少而小者可行内镜摘除，术后定期复查，是预防大肠息肉癌变的重要措施。
图1女，58岁。
图1a：口唇黑色素斑形成，不高出皮肤表面。
图1b，1c：CT增强扫描示胃、小肠、结肠多发息肉(白箭)。
图2男，17岁。图2a：CT平扫示左侧空肠肠壁明显增厚(白箭)。图2b：CT增强扫描见肠壁多发结节状息肉(白箭)，靶征(黑箭)及血管卷入征(三角箭)。图2c病理:空肠黏膜错构瘤性息肉(HE，×)
图2-3小肠充气后冠状位图像，左上腹皱襞丰富者为空肠（白箭），下腹部皱襞稀疏者为回肠（黑箭）。图4空肠套叠并近端小肠气体充盈不良。图5-7空肠上段息肉的CT、仿真内镜及小肠镜所见。图8-9盆腔肠管内息肉伴钙化，CTA显示息肉位于空回交界区。图10小肠多发息肉、不全梗阻并回肠息肉经回盲瓣脱出。
图１ａ）MRI冠状面显示十二指肠及空肠病变呈混杂T2信号（箭）；ｂ）DWI示十二指肠球部病变弥散受限呈高信号（箭）；ｃ）CT增强门静脉期显示回肠局部“同心圆”状套叠征象（箭）；ｄ）增强冠状面重建显示十二指肠病变（箭）及胃壁小结节（长箭）；ｅ）电子肠镜显示回肠末端多发隆起性病变；ｆ）HE染色显示空肠错构瘤性息肉。
↓以上内容主要整理自：
作者：赵越来源：熊猫放射
作者姓名：王文梅，段 宁
基金项目：国家自然科学基金项目（81578，）；江苏省青年医学人才项目（QNRC）；南京市医学科技发展重点项目（ZKX）
作者单位：南京大医院·医院口腔黏膜病科，江苏南京208
通信作者：王文梅，电子信箱：wangwenmei
.1 病例介绍
1.1 主诉及病史 患者男，52岁。下唇、牙龈、舌、颊黏膜黑色斑片缓慢进行性增多7年。7年前无诱因情况下口腔黏膜出现黑色斑片，逐渐增多，累及唇红、牙龈、舌背、舌腹、颊部等多处黏膜。患者自觉影响美观。否认腹痛、腹泻等消化道症状，否认服用特殊药物，否认吸烟史，否认重金属接触史，否认黏膜黑色病变的家族史，否认指甲或趾甲外伤或出血病史。在外院诊断为口腔黏膜黑斑。
1.2 体格检查和口腔黏膜专科检查 患者神志清醒，生命体征平稳。
1.2.1 口腔黏膜专科检查 唇、口角、牙龈、舌背、舌缘、腭部黏膜等部位可见直径3～5mm多发弥散或集群斑片状黑色、棕黑色病损（图1～3），不凸出黏膜，表面光滑无破溃，触诊质软。皮肤镜：唇部色素沉着呈现棕色颗粒状、点状、曲线模式（图4）。
1.2.2 其他检查 手指见黑色素斑块，纵行黑甲（图5）。皮肤镜示指甲上显示棕褐色纵向规则线（图6）。胃镜示慢性浅表性胃炎；肠镜未见明显异常。胸腹部CT检查未见明显异常。
1.3 实验室检查 血清皮质醇、促肾上腺皮质激素水平无异常。血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、电解质检测无异常。乙肝两对半均为阴性，丙型肝炎抗体、梅毒螺旋体抗体和HIV抗体阴性。口腔真菌涂片未见菌丝和孢子。口腔真菌培养未见菌落生长。颊黏膜病损处病理检查示黑色素积聚在上皮的基底层中，真皮浅层可见数量不等的噬黑素细胞（图7）。
1.4 诊断 LHS的诊断属于排他性诊断。本病例根据临床特征表现为口唇色素斑块、纵行黑甲，实验室检查无明显异常，皮肤镜检查呈现棕色颗粒状、点状、曲线模式，病理检查示黑色素积聚在上皮的基底层中，真皮浅层可见数量不等的噬黑素细胞，排除其他疾病，诊断为LHS。
1.5 治疗及随访 由于无严重全身并发症及恶性潜能，LHS通常并不需要治疗，但基于美学考虑，患者可选用液氮冷冻、Er∶YAG激光或调Q开关的紫翠宝石激光等方法去除口唇色素斑块。治疗后需注重防晒，可能会再次复发。该患者每半年随访1次，随访2年半病情平稳，目前正在继续随访中。
2 讨论
口腔黏膜色素沉着异常类疾病临床上较为常见，可以是先天性病变，亦可以是后天性病变；可以是局部性病变，亦可以是全身系统疾病的口腔表现；可以是病理性改变，亦可以是生理性改变；可以是内源性病变、亦可以是外源性病变。一般良性病变无需治疗，而恶性肿瘤或者有恶性潜能的病变则需及时治疗。这里我们要注意，一些生理性改变或病理性改变，如静脉曲张、血管瘤、血肿、瘀斑等在临床表现典型时，一般不会混淆；但是，当这些改变或病损处于早期阶段，或发生位置相对较深时，会表现出类似于色素沉着斑片、斑块样改变，这时医生一定要注意鉴别诊断。临床上诊断口腔黏膜色素沉着异常类疾病时，应注重从以下几个方面进行鉴别。
2.1 色素沉着出现的时间 儿童或早期出现色素沉着的有生理性色素沉着、异物色素沉着、1型神经纤维瘤病、Albright综合征和Peutz-Jehgers综合征（PJS）。生理性色素沉着多好发于20岁之前；异物色素沉着、1型神经纤维瘤病、Albright综合征最常于儿童期发病；PJS虽然可发生于任何年龄，但多见于儿童和青少年。中青年易发的有黑色素斑、卡尼综合征（好发年龄是10～49岁，平均为24.4岁）。成年后发病或好发于中年的主要有色素痣、黑色素瘤、黑棘皮病、血色素沉着症、Addison病、LHS。老年人易发的有口腔静脉曲张等。
2.2 色素沉着发生的部位和病损特点 不同疾病色素沉着具有特征性，在诊断和鉴别诊断时要仔细检查辨别，为做出正确诊断提供依据。
2.2.1 口腔黏膜色素沉着特点 LHS的黑色斑片往往局限于口腔黏膜，一般不累及口周皮肤［1-2］，表现为棕黑色圆形、卵圆形或不规则形的色素斑，直径3～5mm，数量不等，散发或群集，表面光滑。
PJS的黑色斑块在临床表现上与LHS极其相似，给鉴别诊断带来难度，其临床表现为唇部、口腔黏膜、肢端皮肤、生殖器黏膜和肛周的多发性色素沉着斑，典型特征是口唇部和口周皮肤的类雀斑样黑色斑块，小而多发［3］。
黑色素斑最常见于牙龈、颊黏膜和腭部，界清、光滑，大部分单发，有时也可见多个病灶，颜色为均匀的棕色。
炎症性色素沉着如口腔扁平苔藓（OLP）长期炎症可引起黏膜色素沉着，表现为多个棕黑色色素沉着区，常与OLP的网状或糜烂性病变相邻。
吸烟的色素好发部位是前牙唇侧牙龈及龈乳头，特别是吸烟侧牙龈，其次是颊黏膜。
重金属色素沉着多见于使用银汞合金充填牙齿时，在充填体相应口腔黏膜出现大小不一的局限性平伏、蓝灰色病损，牙龈和牙槽黏膜是最常见的受累部位，但也可能累及口底和颊黏膜。也可见于镍铬合金烤瓷冠引起的牙颈缘牙龈发黑，影响美观。还可见于铅、铋的职业接触者，色素沉着在龈缘呈蓝黑色线条，也可能累及其他口腔黏膜。
异物色素沉着是指由于石墨铅笔意外划伤而进入口腔黏膜。最常发生于儿童的硬腭前份，呈不规则的灰色至黑色斑点。
血管性或出血性疾病。通常口腔血管瘤和出血性疾病临床表现典型，实验室检查结果明确，易于诊断和鉴别诊断。但有些患者病损位置相对较深，平伏，乍看与一些色素性疾病类似，需要仔细鉴别。口腔血管瘤呈扁平或轻微的隆起，颜色从红色到蓝紫色不等，取决于所累及的血管属于毛细血管、静脉或动脉，以及病变的深度。口腔静脉曲张临床为多发的蓝紫色、不规则、柔软的隆起，在压力作用下会褪色；若静脉曲张含有血栓，表现为一个坚硬的蓝紫色结节，在压力下不会褪色。血肿、瘀斑、紫癜和瘀血的血液外渗表现为不褪色、扁平或隆起的色素性病变；血红蛋白降解为胆红素和胆绿素所产生的颜色有差异，从红色、紫色、蓝色到蓝黑色，取决于血液存在于血管外间隙中的时间长短。
药物性色素沉着多发生于长期服用某种药物后，弥漫性色素沉着可能与全身性吸收药物有关。药物引起色素沉着的发病机制各有不同，可能涉及黑色素的沉积、药物或其代谢物的沉积、药物作用下色素的合成或皮肤血管损伤后的铁沉积。一旦停药后，部分色素沉着可缓解甚至消失。
Addison病唇部、口内黏膜出现弥漫性棕色色素沉着［4］。
Albright综合征特征是皮肤上出现咖啡色色素沉着，口腔黏膜色素沉着表现为唇部褐色斑块［5］。
1型神经纤维瘤病口腔的棕黑色色素沉着多见于唇部［6］。
卡尼综合征（CNC）特征性的浅棕色至黑色色素沉着受累的部位包括面部、唇部、结膜、内外眼睑、耳部等。面部色素沉着被认为是CNC的标记性特征［7］。早期识别特征性色素沉着可迅速评估心脏黏液瘤的存在，可以降低受影响个体的死亡率。
艾滋病出现的口腔卡波西肉瘤（KS）最常影响硬腭、牙龈和舌。早期的KS为扁平或轻微隆起的棕色至紫色病变，需要仔细鉴别；晚期的KS呈暗红色至紫色斑块或结节，可表现为溃疡、出血和坏死，不易与色素异常性疾病混淆。
黑棘皮病虽然有色素沉着，但从临床表现和病理检查易于与其他色素异常疾病鉴别，临床表现为唇颊舌咽部肥厚不平或乳头瘤样增生，伴有色素沉着，颜色从深褐色至黑色不等。
恶性黑色素瘤的恶性黑素细胞沿着上皮和结缔组织之间的交界处以及结缔组织内增殖。腭部最常见，约占40%；其次是牙龈，约占30%。其他口腔黏膜部位也可能累及。临床上，口腔黑色素瘤表现为无症状，生长缓慢，棕黑色斑点，边界不规则，不对称。在晚期患者经常出现疼痛、溃疡、出血、牙齿松动和骨骼受累迅速肿大［8-10］。
2.2.2 其他部位色素沉着特点 有些色素沉着异常疾病除口腔外还会出现全身其他部位色素沉着，掌握色素沉着的特点，有利于诊断和鉴别诊断。
PJS除口腔外，肢端皮肤、生殖器黏膜和肛周常出现多发性色素沉着斑［3］。Addison病皮肤、唇部、口内黏膜、结膜和生殖器上出现弥漫性棕色色素沉着，色素沉着可能是该病的首发征兆［4］。Albright综合征皮肤上的咖啡色斑多见于胸部、背部、腰部及大腿［5］。1型神经纤维瘤病也表现为皮肤咖啡色斑，与Albright综合征不同的是1型神经纤维瘤病中色素沉着边界平滑，而Albright综合征中咖啡色的色素边界不规则，腋窝或腹股沟雀斑（克劳氏征）是高度提示性的征兆［6］。CNC除颌面部外，生殖器黏膜也会表现出浅棕色至黑色的色素沉着［7］。
2.2.3 病史 详细询问病史有助于了解疾病的发展与演变、主要症状及伴随症状特点、治疗经过等，对于诊断和鉴别疾病的病情具有重要的参考价值。
2.2.3.1 既往史、手术史 PJS可有消化道息肉摘除史［3］；部分Addison病可有肾上腺手术切除史［4］。
2.2.3.2 药物使用 患者用药史对于该类疾病诊断和鉴别诊断十分重要。与色素沉着相关的最常见药物包括四环素（米诺环素）、抗疟药（氯喹和羟基氯喹）、抗心律失常药（胺碘酮）、抗真菌药（酮康唑）、抗分枝杆菌药（氯法齐明）、抗逆转录病毒药（齐多夫定）、化疗药（环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、白消安、博莱霉素）、抗精神病药（氯丙嗪）和口服避孕药等。
2.2.3.3 吸烟史 吸烟引起的色素沉着有明确的吸烟史，通常在戒烟3年内色素消失。
2.2.3.4 系统性疾病或疾病除口腔及其他部位色素沉着外的全身表现 Albright综合征除咖啡色色素沉着外，还可表现出多骨纤维化异型增生和功能亢进的内分泌病变［5］。1型神经纤维瘤病的表现为骨畸形、多发性神经纤维瘤、视神经胶质瘤、虹膜色素性错构瘤和中枢神经系统肿瘤等［6］。CNC的特征是黏液瘤、内分泌肿瘤或过度活跃以及神经鞘瘤［7］。许多恶性肿瘤也可以诱发黑棘皮病。
2.2.4 辅助检查 虽然视诊可观察患者的一般状态和部分体征，但有些疾病仅仅肉眼视诊是难以诊断及鉴别的，这时辅助检查就十分重要。将视诊、病史与辅助检查紧密结合，才能发现并确定具有重要鉴别和诊断意义的临床征象。
2.2.4.1 血液检查 若在近期无创伤的情况下出现出血性病变如血肿、瘀斑、紫癜和瘀血等，则应对患者进行血小板疾病和凝血功能的筛查。重金属如铅中毒、汞中毒的患者进行血液重金属检测可以协助诊治。Addison病需要监测ACTH、血浆皮质醇和血清电解质水平。
2.2.4.2 皮肤镜检查 皮肤镜检查是一种无创、简便的辅助诊断方法，可以观察到深达乳头层真皮，在皮肤科被称为观察色素性疾病的利器，在帮助诊断色素性疾病方面有不可取代的优势。在方便疾病随访、减少不必要的活检、图像容易提取保存等方面有着明显的优点。在国外，皮肤镜技术应用广泛，对于恶性黑色素瘤的早期诊断有重要辅助价值。基于以上，皮肤镜检查已被用于更准确地诊断包括LHS病变在内的色素性病变，不同的色素沉着异常类疾病有着特征性的改变。LHS口腔色素沉着在皮肤镜下呈现棕色或棕黑色颗粒状、点状、曲线模式或网状模式等，指甲上显示棕褐色纵向规则线［11］；恶性黑色素瘤皮肤镜检查结果包括一些典型恶性特征，例如镜下病损不规则色素网、不对称、呈现“蓝白色面纱”样结构等，指甲的恶性黑色素瘤最常见的改变是棕褐色背景上出现不规则条带及Hutchinson现象；血肿皮肤镜下根据受外伤的时间长短表现为红黑色色素沉着；Kaposi肉瘤在皮肤镜下呈蓝红色皮肤色斑、彩虹样结构、表皮鳞屑及小棕色小球等。
2.2.4.3 内镜检查 PJS患者表现出胃肠道癌发生率增加。建议PJS患者进行终身癌症监测，包括定期消化内镜检查等［3］。
2.2.4.4 病理检查 LHS组织病理学主要表现为表皮基底层中黑素细胞的数量及形态正常，细胞内黑素增多，黑色素在基底层细胞中的积累仅限于上皮网状网的尖端。真皮浅层可见数量不等的噬黑素细胞。
PJS有消化道的错构瘤性息肉［3］。
黑色素斑黑色素细胞数量没有增加，黑色素增加主要存在于基底细胞层中，浅层固有层也可能会出现少量色素沉着。
炎症后色素沉着病理学表现为表皮基底层的黑色素增多，充满黑色素的巨噬细胞在浅表结缔组织中积聚。
黑棘皮病病理学表现为表皮呈中等程度角化过度及乳头瘤样增生，棘层不规则增厚，基底细胞层色素增加。
口腔黑色素瘤表现出上皮样或纺锤体核。可以在浅表上皮中发现单个或巢状的大型黑素瘤细胞所形成的页面状扩散。
免疫组化中HMB45是抗黑素瘤特异性单抗，可以对恶性黑素瘤、色素痣和其他肿瘤组织进行染色，其他检测恶性黑色素瘤的免疫组化标志物还有S-、Melan-A、Tyrosinase、MAGE等，用于恶性黑素瘤的诊断与鉴别诊断［8-10］。
3 总结
口腔黏膜色素沉着是许多疾病在口腔的一个临床表征。因此，想要做出正确的诊断，必须认真进行全面的病史询问、体格检查、辅助检查，必要时需要病理检查；在诊断不明确时，应该进行多学科联合会诊。
本文Laugier-Hunziker综合征病例，临床医生应该掌握口腔黏膜色素沉着异常类疾病的典型特征；对疾病进行细致评估；排除其他可能的引起口腔黏膜色素沉着的疾病或指（趾）甲色素沉着性疾病，如色素沉着息肉综合征、Addison病、Albright综合征、药物性色素沉着、吸烟性色素沉着、口腔扁平苔藓、HIV感染或艾滋病、甲癣、甲念珠菌感染以及甲板外伤等；重视阴性症状，如无肠道疾病、血清皮质醇和促肾上腺皮质激素正常，无长期服药史、阴性的消化道内镜检查等，参考皮肤镜下的特征，必要时病理检查；根据相关疾病诊断标准做出正确诊断［12］。
口腔黏膜色素沉着异常类疾病复杂多变，但是准确的诊断和鉴别诊断对于制定合理的医疗策略至关重要，包括疾病的管理选择、恶性转化监测和心理支持，对于相关患者还需要进行长期随访和监测。图8为Kauzman等［13］基于色素沉着分布、发生年龄、色素深浅制定的一个色素沉着异常疾病鉴别诊断线索模式图，供临床医生参考。
参考文献略
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