视网膜色素变性/遗传性脉络膜视网膜营养不良
一、视网膜色素变性
夜视力下降，常见夜盲，周边视野缺失，疾病进展早期或晚期可出现中心视力下降。晚期出现辨色困难。
见图11.28.1。
典型的表现为:玻璃体细胞(最常见的体征)，成簇的色素沿血管分布于整个周边视网膜，常排列为“骨细胞样”，可无骨细胞样外观;视网膜色素上皮脱色素或萎缩区，小动脉变细，晚期视盘呈蜡样苍白。有进行性视野缺损，常呈环形暗点，逐渐进展，使中心视野变小。视网膜电图(ERG)通常表现为中度至重度下降。
局限性或扇形色素沉着簇，*斑囊样水肿，视网膜前膜，后囊膜下白内障。
1、常染色体隐性遗传最常见，年轻时即出现视力严重丧失和夜盲。
2、常染色体显性遗传严重程度最轻。缓慢起病，多成年后出现，外显率各异，白内障出现晚，视力丧失较轻。
3、X-连锁隐性遗传最少见，最严重。发病与常染色体隐性遗传相似，女性携带者眼底常呈椒盐样，视力严重丧失。
4、散发性。
二、可治疗的与遗传性视网膜色素变性有关的全身病
许多全身病和综合征与视网膜色素变性有关，下面是一系列此类综合征。
1、植烷酸蓄积症(Refsum病，又称多神经炎型遗传性运动失调病)
缺乏植烷酸α-羟化酶，常染色体隐性遗传性视网膜色素变性，通常无骨细胞，伴血清植烷酸水平增高。可有小脑共济失调，周围神经病变，耳聋，皮肤干燥，嗅觉丧失，肝脏疾病，或心脏病。
治疗:低植烷酸、低叶绿醇饮食，即减少患者饮食中的奶制品，动物脂肪，绿叶蔬菜。
随访:每6个月复查1次血清植烷酸水平。
2、遗传性β—脂蛋白缺乏(Bassen-Kornzweig综合征)
常染色体隐性遗传性视网膜色素变性，通常无骨细胞，伴有脂肪耐受不良，腹泻，血液中出现皱缩的红细胞(棘红细胞)，嗅觉丧失，进行性眼球运动障碍，由于缺乏脂蛋白和脂溶性维生素A、D、E、K吸收不良引起的其他神经系统症状，诊断依据是血清β—脂蛋白缺乏。
治疗:
(1)水溶性维生素A~IU口服，日1次。
(2)维生素E~IU/kg口服，日1次。
(3)维生素K5mg口服，每周1次。
(4)限制食品中的脂肪的摄人，其摄入量占总摄入量的15%。
(5)每2年查1次血清中维生素A和E的含量，每年1次的视网膜电图(ERG),暗适应试验。
(6)考虑在患者饮食中增加锌。
3、Kearns-Sayre综合征
视网膜色素细胞变性，呈椒盐样外观，小动脉正常，进行性眼球运动障碍，无复视，上睑下垂，身材矮小，心脏传导阻滞。眼部体征出现在20岁以前。由线粒体DNA遗传。详见第十章第十节慢性进行性眼外肌麻痹。
治疗:请心脏病专家每年做1次心电图（ECG），患者可能需要起搏器。
参见相似的眼底表现和遗传性脉络膜视网膜营养不良以及以下引起夜盲症的其他病因。
1、病史询问与前述疾病有关的内科疾病和眼科疾病病史。
2、用药史。
3、家族史用于诊断和遗传咨询。
4、散瞳检查眼底。
5、视野检查如Humphrey视野计。
6、视网膜电图(ERG)用于鉴别静止性视杆-视锥细胞功能障碍与视网膜色素变性(为进展性疾病)。暗适应检查。
7、眼底照相。
8、若诊断不确定，可做荧光密螺旋体抗体试验(FTA-ABS）。
9、若患者为男性，且遗传方式不确定，则检查其母亲的眼底及视网膜电图。X-性连锁疾病的女性携带者的中周部视网膜常有异常的色素沉着，其暗适应视网膜电图异常。
10、若表现为神经系统异常，如共济失调、多神经病、耳聋或嗅觉丧失，需检测空腹(至少14h)血清植烷酸水平，以排除Refsum病。
11、若怀疑遗传性β—脂蛋白缺乏综合征，需检测血清胆固醇和甘油三酯水平(其水平降低)，进行血清蛋白和脂蛋白电泳(可检测到β—脂蛋白缺乏)及外周血涂片(可见棘红细胞)。
12、若怀疑Kearns-sayre综合征，患者需由心内科专家行一系列心电图检查，患者可死于完全性心脏传导阻滞。
梅毒患者的治疗参见第十二章第十二节梅毒，维生素A缺乏患者的治疗参见第十三章第七节维生素A缺乏症。
1、对于视网膜色素变性，目前无确定的治疗方法。一项研究发现，服用棕榈酸维生素AU，可减慢视网膜电图的下降。这项非常有争议的治疗(对视力没有帮助)只适用于年龄超过21岁、非妊娠患者。用药过程中需检测肝功和维生素A水平。
2、白内障手术可提高中心视力，口服乙酰唑胺（mg/d）可治疗*斑囊样水肿。
3、遗传咨询对所有的患者有益，使其掌握如何应对他们的视力障碍。浅色的眼镜可使患者在户外感到舒适，并可使其获得较好的对比度增强。配戴助视器和职业康复可对晚期病例有帮助。
三、与视网膜色素变性眼底表现相似的疾病
1、吩噻嗪中毒
（1）甲硫哒嗪（如硫醚嗪）①色素簇位于后极部和赤道部，视网膜脱色素区，视网膜水肿，视野异常(中心暗点和全面缩窄)，视网膜电图受抑制或熄灭;②症状和体征可发生于开始于吩噻嗪治疗数周内，特别是使用非常大的剂量时(0mg/d)。通常情况下，剂量超过mg/d，长期使用，才会产生中毒表现;③如果出现中毒表现，停药;④随访:每6个月1次。
(2)氯丙嗪（如Thorazine）①异常色素沉着:见于眼睑、角膜、结膜(特别是睑裂区内)、晶体前囊;②偶见:由甲硫哒嗪引起的视野和视网膜电图改变所对应的色素性视网膜病变;③通常，剂量(1~)mg/d连续使用超过12个月，才会产生中毒表现;④如果出现中毒表现，停药;⑤随访;每6个月1次。
2、梅毒?螺旋体抗体吸附荧光测定（FTA-ABS）阳性，视野不对称性，眼底表现异常，可有复发性葡萄膜炎病史，无视网膜色素变性家族史，通常视网膜电图保持在某种程度上。
3、先天性风疹?椒盐样眼底可伴有小眼球、白内障、耳聋、先天性心脏病、或另一种全身疾病。通常视网膜电图正常。
4、Bietti结晶样营养不良
(1)常染色体隐性遗传疾病。
(2)成分不明的结晶沉积在周边部角膜基质层和视网膜的各层。
(3)可造成脉络膜萎缩、夜视力下降、视力下降和视网膜电图低平。
5、视网膜脱离痊愈后?如妊娠毒血症或原田病，病史具有诊断意义。
6、色素性静脉旁视网膜脉络膜萎缩?静脉旁色素上皮变性和色素沉积，无明确的遗传方式。视野和视网膜电图多样，通常正常。可以是静止性的，无需长期随访。
7、严重眼钝挫伤后?通常是由视网膜脱离自愈造成。
8、眼动脉阻塞后。
9、眼白化病携带者?参见第十三章第八节白化病。
注：由吩噻嗪中毒、梅毒、先天性风疹引起的色素异常位于视网膜色素上皮水平，视网膜脱离痊愈后的色素异常位于视网膜内。
四、遗传性脉络膜视网膜营养不良和造成夜盲症的其他原因
1、回旋状脉络膜视网膜萎缩：常染色体隐性遗传。夜盲症和周边视力下降通常见于10岁以前，随后出现进展性视野缩窄。儿童时期中周部扇形的色素上皮和脉络膜毛细血管层萎缩互相融合，累及全眼底。后囊下白内障、高度近视合并散光。视野缩小，视网膜电图异常或记录不到。血鸟氨酸水平为正常值的10-20倍，血赖氨酸水平下降。如果鸟氨酸水平未见明显升高，考虑视网膜电图和眼底荧光血管造影检查。
治疗:
(1)降低饮食中的蛋白质摄入，以含多种必需氨基酸而无精氨酸的人工调味液替代，如精氨酸限制性饮食。监测血氨水平。
(2)补充维生素B6(吡多醇):目前剂量不确定，可试从20mg/d开始口服，若无反应，增加剂量直到mg/d。监测血鸟氨酸水平，以确定补充维生素B6的剂量和蛋白质摄人量的控制水平。最理想的血鸟氨酸水平为0.15~0.2mmol/L。
注：只有少数病例对补充维生素B6有反应。
2、无脉络膜症
（1）男性，20岁之前出现夜盲症。继之出现隐匿性的周边视力的丧失，晚期中心视力下降。
(2)男性:早期表现为眼底周边部散布色素颗粒及局灶性色素上皮萎缩。晚期视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管完全丧失。无“骨细胞”样色素沉着。病程后期可出现视网膜小动脉变细和视神经萎缩，视野缩窄，色觉正常，视网膜电图异常。
(3)女性携带者:小而方的视网膜内色素颗粒散布，下方的脉络膜萎缩。主要见于视网膜中周部。
(4)治疗:本病目前尚无有效的治疗，配戴深色太阳镜可能改善症状。
(5)X-连锁隐性遗传，应做遗传咨询。
3、维生素A缺乏症?显著的夜盲，周边视网膜深层可见大量的、小的、境界清楚的*白色斑点，干眼和/或结膜Bitot斑(白色的角质化病变)。常见于营养不良或肠切除术后，也可以是遗传性(家族性胡萝卜素血症)。参见第十三章第七节维生素A缺乏症。
4、锌缺乏症?可致暗适应异常。锌是维生素A代谢必需的微量元素。
5、先天性静止性夜盲
(1)自出生就有夜盲，视野正常，眼底正常或不正常，不进展，倒错性瞳孔对光反射。
(2)先天性静止性夜盲的一个变异类型为Oguchi病，特征为Mizuo现象:光适应状态下眼底表现为反光，暗适应状态下表现为正常颜色(需要大约12h)。见图11.28.2和图11.28.3。
6.欠矫的近视?可能是夜视力差最常见的原因。
?基因治疗前景可期
在国外已经获批的第一个视网膜遗传病基因治疗药物，什么时候能在中国获得批准和应用？治疗视网膜遗传病，针对早期和晚期有不同的方法
?
大家知道，遗传性视网膜疾病目前在中国还是一个不治之症。对这种目前还无药可治的疾病，如何才能研发出既安全又疗效确切的药物呢？
?遗传性视网膜疾病现在已知的就有近个亚型，也就是说已经发现近个不同的致病基因。通常情况下，科学家是根据不同的疾病亚型（也就是基因型），或者不同的疾病时期，开发出不同的治疗方法。比如对于基因突变明确的早期患者，我们就是根据导致疾病的基因突变类型，用正常基因弥补病变细胞内的缺失基因，或者编辑纠正突变的基因。从目前技术看，应用基因增强疗法进行早期治疗的患者，尤其是像RPE65这种基因较小可以应用腺相关病毒载体进行治疗的隐性遗传患者，预期会有较好的治疗效果。
而对于那些基因突变类型不明，或者是已经比较晚期的、视细胞都已经变性消失的、只有光感甚至已经没有光感的患者，我们一般是用光遗传学基因疗法，把低等生物中的成视力基因经过改造，转入人类的视网膜中残存的其他神经细胞，使之具有视细胞的类似功能，进而产生一定的视力。
这是两个不同的方法，适应不同患病人群的治疗。
现在，中国的视网膜遗传病基因治疗药物正处在从无到有的关键期，是一个探路前行的时期。
国外第一个开始临床应用的视网膜遗传病基因治疗药物，Luxturna（为了方便中国患者，我给Luxturna起了一个中文名：‘目可视’注射液），可用于治疗由RPE65基因突变造成的先天性黑矇2型/早发性视网膜色素变性。
美国定价这个‘目可视’注射液，和研发费用及药物生产成本并没有直接的关系。大致是根据盲童被治好以后，工作一生，大约40年的平均工资收入（大约万美元），然后为了回馈社会，降低一点，变成85万美元，最后定价的。之所以能定价这么高，除了鼓励和奖励创新外，有一个很重要的原因是：在美国这笔钱是由健康保险公司支付的。而大部分美国有工作的人及其家属是由雇主提供健康保险的，有保险的患者治疗这类疾病自身是几乎不花钱的。
虽然按照我国再加上中国已知基因诊断的病人数量较少，可能无形中增加潜在的各种成本，初步估计它的最低理论价格，也就是对患者比较公平的价格应该是在40-60万元人民币。
目前有哪些视网膜遗传病的基因治疗临床试验，进展如何？
目前开展的基因治疗相关药物临床试验中，至少有26种与眼科疾病有关，大部分已开展的基因治疗是导入正常的基因，从而恢复相关基因编码蛋白的正常表达，包括刚讲过的治疗先天性黑矇的药物‘目可视’，3期临床实验刚刚完成的无脉络膜症CHM基因治疗药物，已进行3期临床试验的雷柏氏遗传性视神经病变的ND4基因、性连锁遗传性RP的RPGR基因治疗药物；正在进行1/2期临床试验的全色盲1/2型的CNGB3/CNGA3基因、先天性黑矇1型的GUCY2D基因、隐性RP的MERTK基因、视网膜劈裂症的RS1基因、隐性RP的PDE6B基因、Usher综合征1B亚型的Myo7a基因、青少年*斑变性的ABCA4基因以及新生血管型AMD的抗VEGF基因疗法相关药物。尤其是治疗晚期RP患者的不同光遗传学基因疗法，也陆续进入临床1/2期临床试验。另外，寡核苷酸疗法治疗USH2A基因13号外显子突变和USH2A基因中c.-AG位点突变的1/2期临床试验，以及针对先天性黑曚10型CEP基因中p.CysX突变的2/3期临床试验也在顺利进行中。
此外，隐性遗传视网膜色素变性的RLBP1基因疗法、隐性视网膜色素变性CNGB1基因疗法，先天性黑矇CRB1的基因疗法、LCA6型的RPGRIP1基因疗法、结晶样视网膜变性的Cyp4v2基因疗法、卵*样*斑变性的Best1基因疗法；显性遗传视网膜色素变性的RHO基因疗法、显性遗传视网膜色素变PRPF31基因疗法和隐性遗传先天性黑矇10型的CEP基因编辑疗法等临床试验也正在陆续开展。
对于刚刚开始1/2期临床实验的上述项目，如果进展顺利，应该在五年左右得到结果，但结果如何很难预测；对于已经进入3期临床试验的项目，如果顺利，应该在三年以内得到结果，一般预测结果会较好
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