中华消化杂志,,40(11)陈皓楠,姜珊,康琳.
摘要
Cronkhite-Canada综合征(CCS)是一种罕见的非家族性消化系统疾病，临床突出表现为胃肠道多发良性息肉和外胚层改变(如毛发脱落、指甲萎缩和皮肤色素沉着)，其病因尚不明确，可能与自身免疫功能紊乱相关，部分患者合并自身免疫病，少数可进展为消化道肿瘤，治疗策略尚未统一。现报告1例CCS合并H.pylori感染、原发性甲状腺功能减退和特发性膜性肾病的患者，并探讨原发病与多种合并症发病机制的关系。
患者男，59岁，工厂保安，因"味觉异常、指甲脱落、脱发、皮肤色素沉着、体质量下降近半年"于年1月18医院老年医学科。患者于年8月工作劳累后出现味觉异常，表现为进食硬质食物"干涩感"，每天进食量较前减少约1/3，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血、黑便。医院行胃镜检查示贲门炎、糜烂性胃炎、十二指肠球炎，病理活组织检查提示胃窦黏膜组织轻度慢性炎。年9月逐渐出现指(趾)甲脱落、脱发、皮肤色素沉着，伴体质量下降。自服健胃消食片、泮托拉唑后食欲较前稍有好转。近半年体质量下降15kg。既往史无特殊。吸烟30余年，20支/d；饮酒30余年，白酒约g/d。否认家族性胃肠息肉病史。
入院体格检查：头部毛发缺失；舌体胖大，舌乳头缺失，呈镜面舌；全身皮肤色素沉着，以头面部、四肢远端为著，可见点状色素沉着斑，胸前可见散在鲜红色丘疹；四肢指(趾)甲色*，质软，部分脱落(图1A、图1B)。辅助检查：血常规、肾功能、凝血功能、肿瘤标志物均无异常；粪便隐血试验阳性(＋)3次；尿蛋白为1.3g/24h；肝功能提示低蛋白血症(白蛋白为32g/L);CRP、ESR均无异常；免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)、补体未见明显异常；抗核抗体谱均阴性；IgG4为mg/L(正常参考值范围为80～mg/L)；抗磷脂酶A2受体为50.3EU/mL(14EU/mL为阴性)；内分泌功能示促甲状腺激素为77.mU/L，游离四碘甲状腺原氨酸为4.4ng/L，游离三碘甲状腺原氨酸为1.96ng/L，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体均阴性；24h尿皮质醇、血总皮质醇、促肾上腺皮质激素均未见异常；血清铁为μg/L，运铁蛋白为2.24g/L，总铁结合力为2.95pg/L，铁蛋白为12ng/mL；维生素B12为ng/L；血清碘为23μg/L(正常参考值范围为45～90μg/L)；尿碘为81μg/L(正常参考值范围为26～μg/L)；血清铜、锌、镁、铅均无异常。
图1皮肤色素沉着伴指(趾)甲色*，质软，部分脱落 A 双手 B 双足
年1月23日行胸腹盆CT检查未见明显占位性病变。年1月28日胃镜检查示胃窦黏膜尚光整，以红色为主，黏膜呈"鸡皮样"外观，可见点片状充血和多发桑葚样息肉隆起，表面充血明显，胃窦后壁息肉表面腺管增粗明显，稍迂曲；十二指肠球部和降部黏膜可见多发桑葚样息肉样隆起，充血明显，以十二指肠球部显著(图2)；H.pylori快速尿素酶试验阳性(＋)；胃镜病理示胃窦后壁、胃窦前壁符合炎性息肉(图3)。年1月25日肠镜检查示：末段回肠肿胀感，绒毛短缩感，有散在充血和增生性息肉；回盲瓣轻度肿胀感，充血明显，多发增生性息肉伴有白色囊泡样结构，活组织检查过程中有白色脓样分泌物溢出；全结肠多发大小不等的增生性炎性息肉，顶部发红，最大径为0.5～1.5cm(图4)；肠镜病理示末段回肠、回盲部、升结肠符合Cronkhite-Canada息肉，升结肠部分区域可见腺管状腺瘤改变(图5)；免疫组织化学染色示：IgG(散在阳性，每高倍镜视野约35个阳性细胞)，IgG4(散在阳性，每高倍镜视野约4个阳性细胞)。
图2年1月28日胃镜检查示胃窦黏膜尚光整，以红色为主，黏膜呈"鸡皮样"外观，可见点片状充血和多发桑葚样息肉隆起，表面充血明显；十二指肠球部和降部黏膜多发桑葚样息肉样隆起，充血明显 A 齿状线 B 胃底 C 胃体 D 胃角 E 胃窦 F 胃窦(窄带成像技术) G 十二指肠球部 H 十二指肠降部
图3胃镜病理活组织检查示胃窦后壁、胃窦前壁符合炎性息肉苏木精-伊红染色 低倍放大
图4年1月25日肠镜检查结果 A 末端回肠黏膜肿胀，绒毛短缩，有散在充血和增生性息肉 B 回盲瓣轻度肿胀，充血明显，可见多发增生性息肉并伴有白色囊泡样结构，活组织检查过程中有白色脓样分泌物溢出 C 横结肠多发大小不等的增生性炎性息肉，顶部发红，最大径为0.5～1.5cm D 降结肠多发增生性炎性息肉
图5肠镜病理活组织检查示末段回肠、回盲部、升结肠符合Cronkhite-Canada息肉，升结肠部分区域可见腺管状腺瘤改变 苏木精-伊红染色 低倍放大
综合患者以味觉异常起病，具有典型外胚层三联征[脱发、指(趾)甲脱落、皮肤色素沉着]，伴体质量下降、低蛋白血症，内镜见多发息肉，病理示炎性息肉、腺管状腺瘤，明确诊断为Cronkhite-Canada综合征(Cronkhite-Canadasyndrome，CCS)合并原发性甲状腺功能减退和膜性肾病。予阿莫西林、克拉霉素、枸橼酸铋钾(丽珠得乐)、埃索美拉唑(耐信)四联抗H.pylori，左甲状腺素钠片(雷替斯)补充甲状腺素，辅以肠内营养粉剂安素、补充铁、补充维生素B12支持治疗。对于膜性肾病，经肾内科会诊暂无需糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，建议密切监测尿蛋白和肾功能水平。患者治疗2周后食欲较前改善，3周后体质量稳定在69～70kg，病情平稳，于年2月3日出院。
讨论CCS又称胃肠道息肉病-皮肤色素沉着-秃发-指(趾)甲萎缩综合征，最早由Cronkhite和Canada[1]于年报道。该病典型特征包括腹痛、腹泻、毛发脱落、指(趾)甲缺失、皮肤色素沉着、体质量下降，多合并贫血、低蛋白血症、维生素和微量元素缺乏、电解质紊乱等营养不良表现，内镜表现为食管以下消化道多发息肉，胃、结肠受累为著，病理以错构瘤样息肉多见，部分伴管状腺瘤[2]。CCS十分罕见，截至年全球报道病例接近例[2]。日本发病率相对较高，年日本调查显示日本国内病例为例[3]。我国目前共报告80余例，部分地区(北京、广东、山东)有集中趋势[4]。该病以中老年多见，平均发病年龄为53.94～63.5岁，男女比例约为3∶2[3]。该病病因尚未明确，但与其他息肉病不同，无明确遗传倾向[2]。研究表明该病可能与自身免疫异常有关，许多患者合并自身免疫病(如桥本甲状腺炎、膜性肾病、系统性红斑狼疮等)[5]，血抗核抗体、IgG4水平可能升高，息肉病理可见IgG4阳性的浆细胞浸润[6]。其诊断主要依据病史、体格检查、内镜下发现多发消化道息肉和良性息肉[2]。Goto[7]根据主要临床表现将CCS分为5型：Ⅰ型(腹泻型)、Ⅱ型(味觉减退型)、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不适型)和Ⅴ型(毛发脱落型)。味觉减退是最常见的首发症状，推测可能与黏膜炎、口腔感染、铜和锌缺乏相关[8]。CCS主要与胃肠道息肉病鉴别，包括幼年性息肉病、家族性腺瘤息肉病、波伊茨-耶格综合征、Cowden病、Gardener综合征等[2]。CCS尚未建立统一的治疗方案，目前治疗主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、5-氨基水杨酸、组胺受体拮抗剂、免疫调节制剂、根除H.pylori治疗、营养支持等[2]，也有报道称TNF抗体治疗CCS有显著疗效[9]。需要注意的是，CCS合并恶性肿瘤的概率为13%～15%，应定期复查胃肠镜。该病的预后存在异质性，5年病死率可达55%，多数病例最终因严重营养不良、合并感染、重要脏器功能衰竭而死亡，但也有报道称5%～10%的患者可自行缓解[2]。糖皮质激素治疗与预后似乎无明确关系，但有研究表明泼尼松40mg/d能使患者获益更多[6]。
本例患者为CCS合并甲状腺功能减退，同时伴皮肤色素沉着、纳差、体质量下降，诊断时需要警惕自身免疫性多内分泌腺病综合征累及甲状腺、肾上腺可能。但本例查抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体均阴性，血清总皮质醇、24h尿皮质醇、促肾上腺皮质激素均未见异常；甲状腺超声检查未见器质性病变，考虑原发性甲状腺功能减退。回顾文献，全球已报道了8例CCS合并甲状腺功能减退的患者，其中国内CCS合并原发性甲状腺功能减退仅1例[10]，但均未阐明相关机制。本例患者血清碘水平明显降低，不除外合并甲状腺功能减退可能与碘吸收、利用障碍有关，建议患者适当多食用含碘食物以避免碘缺乏。此外，本例患者尿蛋白为1.3g/24h，抗磷脂酶A2受体滴度明显升高，考虑该患者同时合并特发性膜性肾病。已发表文献中CCS合并膜性肾病的病例仅4例，其中1例符合5型狼疮肾炎，其余3例均考虑特发性膜性肾病，4例患者均对糖皮质激素和免疫抑制剂敏感[5]，这从侧面证实了自身免疫功能紊乱在CCS发病机制中可能有重要作用。
扫码