有些时候，皮疹不单单意味着皮肤病，某些特异性的皮疹还提示潜在的系统性疾病，甚至是恶性肿瘤的先兆或标志，因此，皮科医生可望疹知瘤，例如Cowden综合征！
那么何为Cowden综合征呢？接下来让我们一起揭开它神秘的面纱。
Cowden综合征(Cowdensyndrome,CS,MIM)又称Cowden病(Cowdendisease,CD)、多发性错构瘤综合征或多发性毛鞘瘤，是一种临床罕见的以内、中、外胚层来源的多发性错构瘤和易发生甲状腺、乳腺和内分泌恶性肿瘤为主要特征的常染色体显性遗传病。
历史
HISTORY
●年，由Costello首次在一名27岁墨西哥妇女身上描述；
●年，Lloyd和Dennis报告了一例20岁的妇女，患有甲状腺、乳房和胃肠道粘膜皮肤损害和异常(图1)，并以她的名字(RachelCowden)命名为“CowdenSyndrome”[1]；
●年，Weary等[2]首先提出了该疾病的常染色体显性遗传模式；
●年，Nelen等[3]将CS基因定位于10q22-23；
●年，Liaw等[4]确定其致病基因系位于10q23.3的PTEN基因。
图11、年报道的20岁女性患者，中度漏斗胸；2、患者腺样体面容，特征为尖喙鼻、小鼻孔、下颌短和头长窄；3、唇部角化性乳头状瘤；4、牙槽嵴和腭部有与口唇相似的角化性丘疹；5、乳房增大、严重变形。
病因及发病机制
PATHOGENESIS
一、PTEN基因（MIM）
PTEN基因(phosphataseandtensinhomologuedeletedonchromosometen）即第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，过去也被称为MMAC1（mutatedinmultipleadvancedcancers）或TEP1（TransformingGrowthFactor(TGF-b)-regulatedandepithelialcell-enrichedphosphatase)，是最早发现的与CS相关的基因。
PTEN基因是一种抑癌基因，它通过负调控PI3K/AKT/mTOR通路发挥作用，在调控细胞增殖、扩散、凋亡和细胞周期停滞中起至关重要的作用。研究表明，约80%以上的CS患者存在PTEN基因突变。
PTEN基因的病理性胚系突变可致一系列错构瘤的疾病，统称为PTEN错构瘤综合征(PTENhamartomatumorsyndrome,PHTS)(图2[5])。PHTS包括CowdenSyndrome(CS;MIM)，Bannayan-Riley-Ruvalcabasyndrome(BRRS;MIM)，Proteussyndrome(PS;MIM)和Proteus-likesyndrome(PSL)。携带者易发生乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌等恶性肿瘤。
图2PTEN基因信号通路突变位点及相应疾病
二、KILLIN基因（MIM）
KILLIN基因(p53-regulatedDNAreplicationinhibitor)是p53调控的抑癌基因。在某些PTEN基因突变阴性的CS/CS样患者中，胚系KILLIN基因启动子高甲基化的现象很普遍，与PTEN突变阳性患者相比，该类患者发生乳腺癌和肾癌的风险增加[6]。
三、SDHB和SDHD基因
琥珀酸脱氢酶(succinatedehydrogenase,SDH)属于线粒体复合体II，其复合物亚单位SDHB和SDHD是家族性嗜铬细胞瘤综合征的易感基因。新近研究发现，某些CS和CS样患者中，PTEN没有突变，但SDHB/D发生了突变[7]。
综上，PTEN、KILLIN和SDHB/D突变约占所有经典CS的92%[6]，这说明CS的异质性。
四、人乳头瘤病毒（HPV）
Schaller等[8]对7例CS患者的29个皮损进行活检，其中19皮损中检测到HPVDNA（图3），因此推测大多数CS患者皮损的HPVDNA呈阳性，认为CS的皮肤和黏膜病变可能是HPV所致不同阶段的疣，其临床和组织学类型因部位和年龄的不同而各异。
图3CS患者活检皮损临床(a)和组织学(b)的相关性：病毒性乳头状瘤伴角质形成细胞改变（VPKC）；病毒性乳头状瘤伴结构改变（VPSC）；毛鞘瘤（TL）
流行病学
EPIDEMIOLOGY
●发病率：致病基因确定之前发病率约为1/万，之后约为1/20万-25万[9]；
●年龄：13岁-65岁；
●男女比例为1：2，以女性为主；
●多见于白人。
临床表现
CLINICALFEATURE
PTEN错构瘤综合征(PHTS)是细胞功能失调而出现异常增殖的一系列疾病，因普遍存在PTEN基因突变而具有相似的临床特征（表1[10]）。
表1PTEN错构瘤肿瘤综合征的临床特点
其中CS以皮肤黏膜表现为主要特征，并伴有皮肤外表现。
一、皮肤黏膜特征
●几乎%的CS患者会出现皮肤黏膜症状；
●特征性皮肤黏膜症状发病年龄多为46岁之前（平均22岁）；
●Gianadda将皮肤病变分为6组：苔藓样丘疹、肢端角化病、手掌半透明角化病、疣状病变、乳头瘤样病变和混合性病变[11]；
●典型的皮肤黏膜病变：
1、多发性毛鞘瘤（86%）：CS的特征性病变，通常在面部，特别是面中部，包括眼睛、口腔、鼻和前额，颈部、腋窝和手也可被累及。表现为肉色、粉红或褐色丘疹，临床上类似寻常疣（图4A,B,E[11]、图7a[12]）；
2、黏膜受累（＞80%）：最好发部位是舌背(70%)，其次是牙龈(54%)、颊黏膜(35%)、口唇（29%)、唇黏膜(19%)、牙槽嵴(16%)、唇联合区(16%)。常表现为无症状、光滑、苍白色至粉红色丘疹（%），融合后呈典型的鹅卵石样外观。还可表现为裂纹舌(25%)、牙龈肥大(16%)和高腭(9.6%)（图4C、图5[13]、图6[14]）；
3、四肢伸侧肢端疣状过度角化（28%）（图4D）；
4、掌跖半透明角化（20%）（图7b）；
5、阴茎色素沉着：48%患者和53%PTEN突变携带者可见显著的阴茎色素沉着（图8[15]）；
6、黏膜皮肤神经瘤：超过50%患者于18岁前出现黏膜皮肤神经瘤（图9[16]）；
7、其他少见病变：皮肤纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤、*瘤、白癜风、咖啡斑、口周和肢端色沉、黑棘皮病和乳房外Paget病（图10[17]）等。
图4A鼻部和鼻唇沟疣状和圆顶状丘疹；B耳后成簇丘疹；C颊黏膜上紧密排列的鹅卵石样丘疹；D右外侧脚踝角化症；E患者39岁的女儿鼻周小丘疹。
图5CS患者口腔黏膜损害的临床表现。(A)舌乳头状瘤病；(B)裂纹舌；(C，D)唇部和牙龈少量丘疹；(E)唇黏膜丘疹融合呈鹅卵石样；(F)牙龈丘疹；(G，H)多个丘疹融合导致牙龈增生。
图岁女性患者从小出现的口唇簇状丘疹(A);MRI(B)示右乳房有肿块(黑色箭头)和多个与乳头状瘤一致的较小病变(红色箭头)。该患者右乳病变活检示浸润性导管癌，基因检测示PTEN基因突变。
图7(a)耳后毛鞘瘤；(b)手掌角化症
图8龟头处的色素沉着斑
图9食指及中指多个半透明小丘疹。组织病理(a)和
免疫组化提示神经瘤，表达S(b)和神经微丝蛋白(c)
图10A：阴囊上一个3cm×4cm红斑；B：手背多发角化性丘疹；C：PTEN基因检测示外显子1的杂合性无义突变；D：阴囊皮损活检病理示癌巢由表皮内的非典型肿瘤细胞组成；E：CAM5.2阳性，提示乳房外Paget病；F：p-AKT（磷酸化黏着斑激酶）阳性；G：E和F合并后的图片。
二、皮肤外表现
CS的皮肤外表现主要为累及各器官的良性及恶性肿瘤（表2[11]），其中最常见的是甲状腺疾病，其发病率高达75%。甲状腺癌是CS中最常见的恶性肿瘤，34%患者出现甲状腺癌，滤泡型和乳头型最常见。乳腺癌是CS的第二大常见恶性肿瘤，是CS的主要死亡原因。
表2Cowden综合征的皮外表现
图11A牙龈黏膜多发白色乳头状瘤样病变；B内窥镜检查示白色小丘疹从食管胃交界处延伸至食管上部，组织学示糖原棘皮症；C、D胃黏膜有许多大小不一的息肉样病变，组织学表现为增生性息肉和错构瘤性息肉。
皮肤镜
DERMOSCOPY
●掌跖角化：边界清楚、无血管、均匀的乳白色区域（图12[19]）
图12Cowden综合征手掌角化的皮肤镜表现
组织病理
HISTOPATHOLOGY
●毛鞘瘤：表现为分叶状和盘状的实性结构，由富含糖原的透明细胞构成。瘤小叶周围常见栅栏状细胞和明显增厚的基底膜带（图13[20]）。
●黏膜丘疹：表皮角化过度，棘层肥厚，呈乳头瘤样增生，可见广泛空泡细胞（图14[13]、图15[21]）。
图13面部丘疹活检示结节状增生，伴有乳头状瘤，
表皮角化过度，表皮向下增生，表现为毛鞘瘤
图14角化过度，棘层肥厚，表皮突增生呈放射状，
真皮内毛细血管扩张卷曲
图15牙龈乳头状瘤样病变，特征是棘层肥厚，
伴核周空泡化和苍白的胞浆
诊断依据
DIAGNOSIS
CS的诊断标准最初是由Salem和Steck在年提出的。确定CS致病基因之前，年国际Cowden综合征联合会（NCCN）进行了修订。年，Pilarski等[22]通过回顾文献，修订并扩展了CS的诊断标准，此标准涵盖了PTEN相关临床疾病的范围。
表3PTEN错构瘤综合征临床诊断标准
鉴别诊断
DIFFERENTIAL
●本病应与其他常染色体显性遗传病进行鉴别，如结节性硬化症、Gardner综合征、疣状表皮发育不良（多为常隐遗传，也有少数常显遗传）、Brooke-Spiegler综合征（brooke-spieglersyndrome,BSS）、Darier-White综合征及1型神经纤维瘤病(NF-1)等。
●毛鞘瘤在临床上也无法与其他皮肤疾病相区别，如扁平疣、纤维毛囊瘤、毛发上皮瘤及其他涉及毛发和皮脂腺的良性病变。
治疗
TREATMENT
1、治疗原则：早发现、早预防、早诊断、早治疗。
2、治疗方案：
●面部丘疹：口服维甲酸、刮除、电切、冷冻、激光（图16[23]）、手术切除等治疗方法，其中黏膜皮肤损害对阿维A治疗反应迅速，但在停止治疗后可能会复发；
●良性肿瘤：手术切除；
●恶性肿瘤：手术切除、化疗、放疗；
●靶向治疗：西罗莫司（mTOR抑制剂）可抑制PTEN下游蛋白PI3K，靶向失调的信号通路，可能是未来的一种替代治疗方案（图17[24]）。
图16CO2激光治疗3个月前后对比
图17(a，c)：入院时患者口角的错构瘤，病变延伸至颊黏膜；(b,d)：在YAG激光联合局部外用0.5%西罗莫司治疗9个月后皮损消退。
监测与筛查
MANAGEMENT
该疾病可累及各个器官，形成良性或恶性肿瘤，因此确诊后最重要的是对各种良恶性肿瘤的监测与筛查。各器官肿瘤风险评估及相关建议如下（表4[25]）。
表4各器官肿瘤风险评估及相关建议
该疾病为常染色体显性遗传疾病，其致病基因主要为PTEN基因，因此可对怀疑患CS的个体进行基因检测与筛查（图18[12]）。
图18Cowden综合征的基因检测和筛查
综上，因Cowden综合征首发表现主要为皮肤或口腔黏膜的多发性丘疹，患者的就诊科室往往是皮肤科或口腔科，因此皮肤科及口腔科医生需要认识，并了解该疾病，详细询问患者病史及家族史，尽早诊断，尽早治疗，并积极建议患者及其家属监测和筛查肿瘤。文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。
参与者：
孙莉婷，张涵茵，胡媛，孙钰桢，何江曼，辛伍艳，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安
参考文献:
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