原发性肾上腺皮质功能减退症
PrimaryAdrenalInsufficiency
《临床内分泌代谢病学第二版》
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ChenKangCK医学科普
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肾上腺皮质功能不全是糖皮质激素产生或作用缺陷导致的临床表现。与继发于垂体促肾上皮质激素分泌不足或外源性糖皮质激素应用（医源性库欣综合征）引起的肾上腺皮质功能减退症不同，原发性肾上腺皮质功能减退症（primaryadrenalinsufficiency，PAI）是指肾上腺皮质本身病变引起的功能低下，主要是糖皮质激素分泌不足，可伴有不同程度的盐皮质激素和性激素缺乏。该病由英国内科医生ThomasAddison（-）于年首先描述，故常称之为阿狄森（氏）病（Addison’sdisease）。
PAI发病率不高，欧美报道为4-6人/10万人口，医院资料显示该病占同期内科住院病人的0.07‰（湖北）、1.33‰（上海）和2‰（天津），我院近5年共收治6例，约占同期内科住院病人的0.17‰，占肾上腺急病住院病人的2.3%。该病可发生于任何年龄，但多为20-50岁成年人，女性患者较男性为多，男：女=1：2-3。根据病情进展情况可分为慢性肾上腺皮质功能减退、急性肾上腺皮质功能减退、先天性糖皮质激素合成障碍和肾上腺切除等四大类。根据病因，可分为自身免疫性、感染性、基因异常导致的代谢性疾病、变性疾病、肿瘤、出血、或外伤破坏等多种类型。
一.病因病理
在发达国家，80-90%的PAI病例由自身免疫性肾上腺炎所致，可以单独致病（40%），也可是自身免疫性多内分泌腺综合症的一部分（60%）。自身免疫性PAI主要是细胞介导的免疫机制破坏了肾上腺皮质。需要注意的是，在我国，感染性尤其是肾上腺结核所致肾上腺肉芽肿性病变引起的PAI仍占有一定的比例，值得注意。
1.特发性PAI
是PAI中最常见的一类，约占70-80%，为肾上腺皮质的自身免疫性病变。主要损害皮质束状带细胞，可不同程度累及球状带、网状带细胞。病理特点为肾上腺皮质细胞退行性变，皮质纤维化，并有淋巴细胞侵润，致肾上腺皮质萎缩、变薄，包膜增厚。肾上腺髓质不被累及。在这一类PAI患者中，大部分血清中可查见肾上腺皮质细胞抗体，主要是抗肾上腺P酶抗原的自身抗体，包括21-羟化酶抗体（21OH-A）、17α-羟化酶抗体（17OH-A）以及胆固醇侧链裂解酶抗体（SCC-A）。21-羟化酶抗体在60-85%的病例检测阳性，而其它原因阳性率非常较低。T细胞和细胞免疫在自身免疫性PAI的发病机制中起到重要作用，上述自身抗体的产生继发于组织破坏。此外，已报道关于自身免疫性PAI的几个易感基因，除MHC基因多态性DR3-DQ2和DR4-DQ8外，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTL-4），酪氨酸磷酸酯酶蛋白非受体-22及MHC-II反式作用因子也与此相关。自身免疫性肾上腺炎的患者约45%的合并有其他内分泌腺体或组织脏器的自身免疫性疾病。常见的有：
甲状腺自身免疫性疾病，主要是桥本氏甲状腺炎，可有不同的临床甲状腺功能改变，包括甲状腺功能减退（约占9%），亚临床甲状腺功能减退（单纯TSH升高），甲状腺功能正常，甲状腺功能亢进（约占7%），少数为突眼性毒性弥漫性甲状腺肿。发生的频率报道不一，受检测频率或其他因素影响，如约80%的特发性肾上腺皮质机能减退者的甲状腺有淋巴细胞浸润，约45%的患者血中可查见有抗甲状腺抗体，但仅约16%的患者诊断伴有甲状腺疾病。
性腺功能衰竭，男性患者合并性功能减退者较常见，约占女性特发性肾上腺皮质功能减退的1/4。主要表现为继发闭经（卵巢早衰），少数有原发性闭经者可伴有甲状旁腺功能减退。
胰岛β细胞功能衰竭，约12%的患者合并有胰岛素依赖型糖尿病（T1DM），这部分患者血清多能查见胰岛细胞抗体。
甲状旁腺功能低下，约6%的患者合并有甲状旁腺功能低下，多见于青、幼年女性患者。
非内分泌腺免疫异常性疾病，较多见为恶性贫血（4%），皮肤白斑（9%），秃发。少见有报道合并系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、皮肌炎、肝炎。本症引起肾上腺皮质萎缩的原因还不十分清楚，据以往研究结果提示，涉及遗传因素及病原菌感染引起自家免疫异常。遗传因素包括①该病有家族发病倾向，多为常染色体隐性遗传，个别男性家族发病表现为性连锁遗传。②一些研究提示与HLA-DR3,HLA-B8分布频率过高有关。病原菌感染因素包括主要见于病毒感染诱导形成自家抗原，引起抗原抗体反应，破坏相应的内分泌腺体。
根据受损内分泌腺体及其他脏器异常的不同组合，PAI可以是自身免疫性多内分泌腺综合征的一部分，此类疾病除PAI的表现外还可能伴有其他腺体功能障碍的表现（表1）：
表1自身免疫性肾上腺炎的病因学机制和特殊表现
APS=自身免疫性多内分泌疾病综合征；CTLA-4=细胞毒性T淋巴细胞抗原4
自身免疫性多内分泌腺综合征-I型，也就是所谓的APECED（自身免疫性多内分泌腺病、念珠菌病、外胚层发育异常）综合征，发病率比较低，常染色体阴性遗传，主要是由于自身免疫调节基因突变（AIRE）。常见于萨丁尼亚、芬兰和伊朗的犹太人，特征性表现为慢性皮肤黏膜念珠菌感染、肾上腺皮质功能减退症、甲状旁腺功能减退、牙釉质发育不全及指甲营养不良，或者伴有1型糖尿病，及晚期出现的恶性贫血，INF-ω和INF-α抗体对于诊断1型自身免疫性多内分泌腺综合征的特异度和灵敏度都比较强，AIRE基因突变出现在95%的病例。
2型自身免疫性多内分泌腺综合征表现为，自身免疫性肾上腺皮质功能减退症和自身免疫性甲状腺炎，伴或者不伴有1型糖尿病；相较1型自身免疫性多内分泌腺综合征更为常见。多伴有其它自身免疫性疾病，女性多见，高峰年龄40岁左右。
4型自身免疫性多内分泌腺综合征相对比较少见，主要是自身免疫性Addison’s病伴有一个或多个次要的自身免疫性疾病（比如，性腺功能减退、萎缩性胃炎、恶性贫血、腹部疾病、重症肌无力、白癜风、脱发及垂体炎），但是要排除典型的1型和2型自身免疫性多内分泌腺综合征主要的病变（慢性念珠菌病、甲状旁腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病）。
2.感染性或炎症性PAI：
肾上腺位于腹膜后，肾包膜内，炎症性病原菌多为其他病灶感染经血液或淋巴路播散所致（表2）。
表2感染性肾上腺炎导致的PAI及特殊表现
肉芽肿样病变：主要是结核病变，少有报道为结节病累及肾上腺。肾上腺结核多继发于其它部位结核血行播散，病变逐渐发生，可侵及整个肾上腺呈现肉芽肿样干络性坏死，可伴多灶性钙化，体积明显增大，肾上腺皮质、髓质功能均丧失。肾上腺结核在经济不发达国家为阿狄森病的主要原因，可占70-80%，随着经济发展，生活及医疗水平提高，则逐渐减少，我国50年代以前为70%，50年代为59%，60年代为37%，70年代为21%，近20年来临床观察结核性肾上腺皮质功能减退有增长趋势，但缺乏大人群的详细资料。
真菌、原虫感染：较少见，以真菌感染略多。随着艾滋病的传播，艾滋病人合并肾上腺真菌、原虫感染导致肾上腺功能衰竭也多有报道，常见于组织胞浆菌病、芽子菌病、球孢子菌病（Sporidiosis）、念珠菌病、隐球菌病、卡氏肺囊虫（Pneumocystiscarinil）感染等，其中以小孢子菌感染（Microsporidialinfection）和卡氏肺囊虫感染多见。
病毒感染：较少见，在自体免疫功能受损的艾滋病患者中可见因病毒感染直接造成肾上腺皮髓质多灶性坏死，多见于巨细胞病毒（Cytomegalovirus）和疱疹病毒，可同时伴有真菌、原虫感染（小孢子菌、卡氏肺囊虫等），除肾上腺外，常累及全身多脏器，病变进展较快。
3.基因异常导致的PAI：
此类病因包括肾上腺脑白质营养不良/肾上腺脊髓神经病，肾上腺皮质醇合成途径的酶缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia,CAH），以及先天性肾上腺发育不良（表3）；
表3基因异常导致的PAI及特殊临床表现
ABCD=ATP结合盒，亚家族D；STAR=类固醇生成急性调节蛋白；DHCR7=7-脱氢胆固醇还原酶。
肾上腺脑白质营养不良/肾上腺脑脊髓神经病：是一种X-连锁隐性遗传性疾病，男性发病率为1例/20,人，主要由于ABCD1(ATP-bindingcassette,subfamilyD,member1)基因突变所致。基因突变导致正常的长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体进行β-氧化和降解。长链脂肪酸在受累及的器官（中枢神经系统、睾丸莱迪细胞和肾上腺皮质）堆积是病变的原因。临床表现为脑白质脱髓鞘引起的神经损伤和原发性肾上腺皮质功能减退症的症状，多出现在婴幼儿期。肾上腺脑白质营养不良主要表现为两种形式：病变在脑白质（50%病例，儿童早期发病，进展迅速）和肾上腺脊髓神经病变（35%病例，成人早期发病，进展缓慢），后一种脱髓鞘病变仅发生于脊髓神经和外周神经。肾上腺皮质功能减退症可以为首发表现，如果年轻男性出现此症状，要警惕肾上腺脑白质营养不良，测定血中长链脂肪酸浓度进一步明确。
糖皮质激素合成障碍：儿童PAI最常见的原因是先天性肾上腺皮质增生症（CAH），是一组常染色体隐性遗传性疾病，主要是由于肾上腺皮质合成皮质醇过程中一些酶缺乏。最常见的是经典型21-羟化酶缺乏症，血清皮质醇和醛固酮水平低下，肾上腺源性雄激素合成增多。另外11β-羟化酶、17α-羟化酶、17,20-裂解酶、3β-羟基胆固醇脱氢酶及P氧化酶缺乏也可致病。（具体见CAH相关章节）
先天性肾上腺发育不良：较为罕见。X连锁先天性肾上腺发育不良是由于DAX-1基因（NR0B1）突变导致的男性PAI合并低促性腺激素性性腺功能减退；NR0B1基因位于X染色体的p21区域，此区域还包括杜氏肌营养不良基因、甘油激酶，因此此部位的大片段缺失可以导致杜氏肌营养不良、甘油激酶缺乏症（高甘油血症）、精神运动迟滞以及PAI和低促性腺激素性性腺功能减退的联合表型。SF-1连锁的先天性肾上腺发育不良为NR5A1基因突变所致，伴有XY的性反转。
4.其他罕见的合并PAI的综合征（见表4）：
家族性糖皮质激素缺乏或ACTH不敏感综合征，罕见，从生后不久到幼儿期发病，血浆ACTH增加，皮质醇低，给予外源ACTH后亦不增加，醛固酮、11-脱氧皮质酮的分泌量正常。推测存在肾上腺皮质细胞ACTH受体或受体后缺陷。
表4：伴有PAI的罕见综合征以及除PAI外的特殊表现
ABCG5=ATP-结合盒，亚家族G，成员5；ABCG8=ATP-结合盒，亚家族G，成员8；MC2R=黑皮质素2受体；MRAP=黑皮质素2受体辅助蛋白；MCM4=微染色体维持复合物组分4；AAAS=贲门失弛缓症，肾上腺皮质不足，毛喉炎综合征
先天性对ACTH无反应综合征，罕见，从生后不久到幼儿期发病，血浆ACTH增加，皮质醇低，给予外源ACTH后亦不增加，醛固酮、11-脱氧皮质酮的分泌量正常。目前认为是黑皮质素2受体（MC2R）、黑皮质素2受体辅助蛋白（MRAP）或微染色体维持复合物组分4（MCM4）等基因突变所导致的ACTH作用障碍。
5.药物性因素（见表5）：
少见，一些药物如酮康唑、依托咪酯、曲洛司坦和氨基导眠能（氨鲁米特）等主要抑制氢化可的松的合成；米托坦（OPˊ-DDD）具有肾上腺皮质细胞的细胞毒性作用而使肾上腺组织受到永久性的损害，主要用于肾上腺皮质癌的治疗（未列于表中）。一些抗凝剂如肝素、华法林以及舒尼替尼等络氨酸激酶抑制剂可引起肾上腺出血性疾病而导致PAI；部分药物可加速皮质醇的代谢而导致PAI，如苯巴比妥等。
表5药物性PAI
6.其他导致双侧肾上腺病变的原因还包括肾上腺局部的浸润、破坏
如不同原因导致的双侧肾上腺出血，双侧肾上腺转移癌，双侧肾上腺切除，以及淋巴瘤、血色病、淀粉样变性的双侧浸润性病变（表6）
表6其他双侧肾上腺病变导致的PAI
二、临床症状及体征
PAI是一种严重的并可能危及生命的疾病。皮质醇缺乏导致反馈至下丘脑-垂体轴，随后通过升高的血浆ACTH水平增强对肾上腺皮质的刺激。PAI中可伴随肾上腺盐皮质激素合成的中断，进而肾脏的近肾小球细胞释放的肾素增加。这些都与临床、诊断和治疗相关。继发性肾上腺皮质功能减退因为ACTH降低，及对肾素-血管紧张素-醛固酮系统没有影响，与PAI有所区分。
PAI的症状主要基于糖皮质激素和盐皮质激素的缺乏以及由此引起的体重减轻、脱水导致的体位性低血压、低钠血症、高钾血症、血液成分计数变化（贫血，嗜酸性粒细胞增多，淋巴细胞增多症）和低血糖（总结于表7）。
表7肾上腺皮质功能减退和肾上腺危象的临床特征
PAI大多数症状是非特异性的，并且长期存在，通常导致延迟诊断。低钠血症和随后的高钾血症往往是诊断的触发因素，需要肾上腺功能不全的生化证实。色素沉着过度是一个特定的征兆，但它在个体中存在变化，必须与患者的背景色素沉着相比较，例如在兄弟姐妹中。肾上腺危象是一种医学急症，伴有低血压，明显的急性腹部症状和明显的实验室异常，需要立即治疗。预防肾上腺危象对于PAI患者管理是不可或缺的。肾上腺功能不全的潜在原因可能引起其他症状和体征，例如相关的自身免疫性疾病、肾上腺脑白质营养不良的神经学特征或可能导致肾上腺浸润的疾病，在表1-6中已经列出不同原因的PAI容易合并的临床特征，这些临床特征对于PAI的病因诊断有重要价值。
PAI的症状、引起症状的病理生理机制以及大致的发生率列于表8中：
表8PAI的症状和体征及病生机制
几乎所有患者均表现虚弱，疲乏无力，纳差，体重下降（%）；皮肤色素沉着是慢性PAI的特异性临床表现（90%），出现在皮肤皱褶处（肘部、指关节、掌纹、口唇及颊粘膜），主要由于血液中高浓度ACTH刺激了皮肤中黑皮质素-1受体所致。（见图1）。低血压（~90%），多在90/60mmHg，可合并有直立性低血压，体检心界小而心音弱。低血糖，儿童多见（~90%），与成年人（血糖﹤50mg/dl发生低血糖症状）不同，可在血糖50-80mg/dl时发生（见表9）。进食稍晚即出现头晕，心悸，冷汗等症状，劳累或感染可诱发。严重者出现精神障碍、智力减退、冷漠无情、定向力障碍、激动、违拗症、胡言乱语等，重症者可导致昏迷。胃肠症状，食欲减退，厌食、恶心、呕吐，常为危象的前兆，腹泻较少见。嗜咸食。
图1皮肤粘膜色素沉着
儿童多数青春期发育正常，仅少部分重症者可有青春期发育延迟。女性因肾上腺雄激素不足可有阴毛、腋毛脱落；重症者男性可有阳萎，女性继发性闭经。
三、实验室检查和特殊实验或检查
表9PAI血常规、生化异常及病生机制
1.血常规：
可有正色素正细胞性贫血，中性粒细胞减少，嗜酸细胞、淋巴细胞增多。
2.生化：
低血钠、低血氯、低血钙、低血糖，行口服葡萄糖耐量试验血糖值呈低平曲线。高血钾（少见）提示有醛固酮缺乏。脱水明显时可有BUN升高。（表9）
3.激素水平和特殊实验（见表10）
表10PAI和CAH的激素水平和诊断实验
对于血清皮质醇浓度，乘以0.将nmol/L转换为μg/L。对于血浆促肾上腺皮质激素浓度，乘以4.5将pmol/L转换为ng/L。对于血清17-羟孕酮浓度，乘以0.将pmol/L转换成ng/dL。
主要的激素变化包括血尿皮质醇水平的降低、血ACTH水平升高，其他还包括血尿醛固酮17-OH,17-KS和KGS等异常。PAI的激素变化谱较广，轻型或亚临床病例可以仅ACTH稍高，而典型的临床病例通常有血尿皮质醇水平的降低，伴或不伴有血尿醛固酮的降低及肾素的激活。
临床期，完全型：血Ald↓,尿-Ald↓,ACTH↑↑
临床期，单纯糖皮质激素缺乏型：AldNor,尿-AldNor,17-KSNor,F↓,UFC↓,17-KGS↓,ACTH↑↑
亚临床期：F、UFC、17-OH、17-KGS均正常，Ald正常ACTH↑
特殊实验主要是皮质醇的刺激实验：即ACTH兴奋试验，包括标准剂量的ACTH兴奋试验、小剂量ACTH兴奋试验和ACTH延长兴奋试验）；部分不能区分原、继发性的病例CRH兴奋实验和胰岛素低血糖兴奋实验可能对诊断继发性肾上腺皮质功能减退有效，相关实验方法见垂体相关章节。进行刺激试验测定血清皮质醇和ACTH的浓度可以鉴别出大多数原发性肾上腺皮质功能减退症患者。关于ACTH兴奋试验的方法和选择：
标准剂量的ACTH兴奋试验（ug）：适用于≥2岁的儿童和成人为ug，对于婴儿为15μg/kg，对于2岁以下的儿童为μg。该试验诊断肾上腺皮质功能减退症安全、准确、可靠。给予药理剂量外源性ACTH1-24（ug）进行兴奋试验，和天然的含有39个氨基酸的ACTH生物学活性相当。静脉或者肌肉注射，分别于注射前和注射后30、60分钟测定血清皮质醇浓度。兴奋后皮质醇峰值大于nmol/L(ug/L)定义为正常。对该试验反应正常，可排除PAI和大多数继发性肾上腺皮质功能减退。下丘脑或者垂体损伤后的4-6周不适宜进行此兴奋试验，因为肾上腺皮质可能对外源性ACTH过度反应，导致出现血清皮质醇假性正常，这种情况推荐小剂量ACTH兴奋实验。
对于PAI的诊断，在试剂较难获得时，可以使用小剂量（1ug）ACTH兴奋实验。对于近期（4-6周）出现的中枢性肾上腺皮质功能减退症患者可以推荐小剂量ACTH兴奋试验。小剂量兴奋实验一般剂量为1ug或者ng/1.73m2)
外源性ACTH延长兴奋试验用来鉴别原发性和继发性或者三发性肾上腺皮质功能减退症。原发性病变，肾上腺对于外源性ACTH没有反应，继发性或者三发性病变，ACTH持续刺激后肾上腺可以有反应。进行延长试验时，ugACTH连续静脉滴注8小时以上，或者连续2-3天滴注，时间超过24小时；血清皮质醇、24小时尿皮质醇和17-羟皮质醇分别在试验前和静脉滴注后测定。
在实验室检查结果和ACTH兴奋试验结果的判断上需要注意：
医院没有用于兴奋实验的ACTH的情况下，同时测定血清皮质醇和ACTH的浓度可以协助明确肾上腺皮质功能减退症的诊断，还可以帮助明确病因（原发性还是继发性）。清晨血皮质醇和ACTH用于PAI的诊断阈值以及排除PAI的切点都存在争议。ACTH浓度升高相结合发现低皮质醇浓度（nmol/L[5μg/dL]）表明肾上腺皮质无法对ACTH刺激作出反应，对PAI具有高度预测性。正常范围内皮质醇存在时ACTH浓度升高可能是早期PAI的第一个征兆。
正常人群清晨时血清皮质醇浓度最高，-nmol/L（-pg/L）。如果清晨血清皮质醇浓度低于80nmol/L（30ug/L），强烈提示肾上腺皮质功能减退。同样，早晨唾液皮质醇浓度大于16nmol/L(5.8ug/L)排除肾上腺皮质功能减退症；小于5nmol/L(1.8ug/L)提示肾上腺皮质功能减退症的可能性非常大。这种检测方法可以用来筛选肾上腺皮质功能减退症的患者，但不能作为确诊试验。血皮质醇的检测在PAI的诊断中非常重要，目前用于实验室检测的是血清总的皮质醇浓度，其结果大多数情况下与生物活性的血清游离皮质醇水平是相关的，但并不适合所有情况。口服避孕药或者妊娠期间血清皮质醇结合蛋白的浓度增加，导致假性正常的皮质醇水平。肝硬化患者血清皮质醇结合蛋白降低，血清总皮质醇随之降低，导致假阳性结果。血清游离皮质醇测定可能更准确，但目前无法普及；唾液皮质醇测定也是一个比较不错的选择。尿游离皮质醇对PAI的诊断价值较低，仅作为参考。
正常人群双位点化学发光法测定的8点的血清ACTH浓度为4.5-12.0pmol/L(20-52ng/L)。原发性肾上腺皮质功能减退症，08:00点血清ACTH水平升高，一般认为ACTH参考上限的2倍符合PAI的诊断，如同时伴有升高的肾素水平或肾素活性增强、低醛固酮血症、低钠血症和高钾血症则更支持。相反，继发性或者三发性肾上腺皮质功能减退症患者血清ACTH水平很低或者正常低限。血清肾素和醛固酮水平一般不受影响，但是长期的ACTH缺乏也会引起盐皮质激素缺乏。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症患者，首先出现血清肾素水平升高，继而ACTH升高和醛固酮水平下降。
并非所有的PAI都合并肾素-醛固酮的缺乏，如家族性糖皮质激素缺乏症或患有CAH的轻微功能性基因突变的患者，但在其他多数患者中，肾素和醛固酮的测定异常可能具有诊断价值。因为在PAI演变的早期阶段，盐皮质激素缺乏可能占优势并且可能是唯一的迹象。因此，升高的血浆肾素活性或浓度，与（不适当的）正常或低血清醛固酮浓度表现相结合提示PAI。但从实际的实验室检测结果来看，需要依据具体的参考范围进行解释。然而，在一些PAI病例中，如家族性糖皮质激素缺乏症或患有CAH的轻度突变的患者，肾上腺盐皮质激素的产生可能不会受到影响。
4.抗体测定
主要是抗肾上腺P酶抗原的自身抗体，包括21-羟化酶抗体（21OH-A）、17α-羟化酶抗体（17OH-A）以及胆固醇侧链裂解酶抗体（SCC-A）。21-羟化酶抗体在60-85%的病例检测阳性，而其它原因阳性率非常较低。其他自身免疫抗体也可阳性，如抗甲状腺球蛋白抗体（TG）、抗微粒体抗体（TM）阳性45%。抗胃壁细胞抗体阳性30%。抗甲状旁腺细胞抗体阳性26%。抗胰岛细胞抗体阳性8%。抗内因子抗体阳性7%。
5.肾上腺影像和其他
ECG示T波低平或倒置，各导联低电压，补充可的松后可恢复。自身免疫性肾上腺炎腹部CT或MRI常可见双侧肾上腺萎缩，先天性肾上腺皮质增生症腹部可见双侧肾上腺增生，肾上腺结核者腹部X片或CT可见肾上腺增大伴钙化（图2）。如为浸润性病变或淋巴瘤等侵袭性病变，肾上腺影像也可能有特征性的提示。
图2肾上腺结核（钙化）
四、诊断步骤：
1.明确是否为PAI；
根据临床症状、体征、生化检查、激素水平测定进行判定，需除外药物因素。明确原发性AI、继发性AI，必要时行ACTH刺激实验或其他相关的兴奋实验确认有无PAI。需要指出的是由于慢性PAI患者可能处于长期的非特异症状的隐匿状态，因此其定性诊断是具有挑战性的。一般为避免漏诊带来的严重后果，在诊断评估时倾向于较低的阈值。清晨血ACTH和皮质醇浓度的筛查即是如此。ACTH刺激实验或其他兴奋实验的结果判断较为复杂，且诊断切点仍有争议。相对与清晨血ACTH和皮质醇浓度和其他兴奋实验（见表），ACTH刺激实验在敏感性和特异性上更具有优势。但目前国内ACTH的获得较为困难。
2.病因学诊断：
PAI最常见的原因是成人肾上腺皮质自身免疫性破坏和儿童CAH。可以使用21-羟化酶抗体和基线血清17-羟孕酮水平筛选这些病因。男性21-羟化酶抗体阴PAI性患者可以应用血浆VLCFAs检测以诊断或除外肾上腺脑白质营养不良。如果排除这些诊断，肾上腺的CT扫描可能会显示肾上腺浸润过程或转移的证据。个体特异性的临床表现和家族史可能会使诊断流程的某些步骤变得冗余或可直接提示具体的遗传综合征。包括自身免疫性多腺体综合征的亚型或特定的罕见遗传疾病，这些疾病中肾上腺功能不全是更广泛表型的一部分。这些与PAI容易合并的疾病情况包括（见表1-6）：
某些自身免疫性疾病（如1型糖尿病，自身免疫性胃炎/恶性贫血和白癜风）以及
传染性疾病（肺结核，HIV，巨细胞病毒，念珠菌病，组织胞浆菌病）。
肾上腺酶抑制剂（米托坦，酮康唑，美替拉酮和依托咪酯）是可诱导肾上腺功能不全的药物。
一些药物如苯妥英和卡马西平、米托坦和圣约翰草可能会增加皮质醇的代谢。因此，在使用这些药物的患者中，诊断阈值也应保持较低。
血浆皮质醇与CBG结合80％，白蛋白10-15％，因此在解释血浆皮质醇水平时需要考虑引起CBG水平减少的疾病（炎症，罕见遗传疾病），或引起CBG增加的情况（雌激素，妊娠，米托坦）图3提供了PAI病因学鉴别诊断途径。
图3PAI的病因诊断途径
3.肾上腺皮质危象的诊断
具有挑战性，具体见后“肾上腺皮质危象”。
五、PAI的治疗
继发性肾上腺皮质功能减退通常由其他原因引起的垂体前叶功能减退或孤立性ACTH缺乏所导致，对肾上腺而言，只影响肾上腺皮质束状带的皮质醇分泌。而PAI导致肾上腺皮质醇分泌障碍外，还可能影响球状带盐皮质激素分泌以及网状带肾上腺雄激素的分泌。因此，理想的PAI治疗应包括糖皮质激素、盐皮质激素及肾上腺雄激素的替代。基于PAI出现危象的潜在风险，对该类人群的教育也至关重要。
1.常规治疗
（1）糖皮质激素替代
可选择下列一种药，需终身服药。氢化可的松建议每日2-3次服用，清晨剂量较高；强的松或强的松龙每日或两次服用，可提高患者的依从性。地塞米松由于剂量滴定困难，且库欣样副作用的风险大，一般不用于PAI的治疗；仅在特定情况下如先天性肾上腺皮质增生性早熟的患儿进行肾上腺雄激素的抑制时考虑与其他糖皮质激素合用。常用的糖皮质激素的类型、剂量和方法如下：
醋酸可的松，20-35mg/日（25mg/片），每日2-3次口服
氢化可的松，15-25mg/日（20mg/片），每日2-3次口服
强的松，3-5mg/日（5mg/片），每日1-2次口服
强的松龙，3-5mg/日（5mg/片），每日1-2次口服
糖皮质激素替代治疗的监测主要依据临床反应进行调整，主要观测指标是体重、体位血压和能量代谢水平，以及其他糖皮质激素过量的症状监测。糖皮质激素替代治疗期间进行激素监测的意义有限。
（2）盐皮质激素替代
如患者合并高血钾，有醛固酮分泌不足表现或临床证据，可加用9α-氟氢可的松0.05-0.2mg/日。治疗的评估依据嗜盐、体位血压或水肿等情况以及血电解质水平等指标。具有明确醛固酮缺乏的患者不应限制盐摄入。由于国内盐皮质激素制剂获得困难，因此鼓励患者适当增加食盐摄入，或调整糖皮质激素为氢化可的松（有一定的盐皮质激素作用）有一定的帮助。如患者在接受氟氢可的松治疗过程中出现高血压，需要酌情降低氟氢可的松剂量，必要时起始抗高血压治疗。
（3）脱氢表雄酮（DHEA）替代
通常无需替代，且国内难以获得相关制剂。男性多数患者因睾酮不受影响，因此无需替代；PAI女性患者在优化糖皮质激素和盐皮质激素的替代治疗后，仍然有性欲减退、抑郁倾向等，可考虑进行脱氢表雄酮替代治疗。治疗期间需要监测清晨服药前的DHEAS水平，目标值应为相应的正常范围内。治疗3-6个月应对DHEA治疗的有效性如性欲减退、抑郁倾向等改善进行评估，如无效则停止DHEA治疗。
2.应激情况治疗
正常人体在应激情况下糖皮质激素分泌增加2-3倍，PAI患者处于应激状态时异常增加糖皮质激素用量，并且需要根据应激的严重程度来调整糖皮质激素的剂量。如果应激活动是可预测的，建议在应激前即适当增加糖皮质激素剂量。PAI患者建议佩戴能提示相关疾病的急救卡和医疗警示标示，内容包括告知医务人员需要增加糖皮质激素剂量以避免肾上腺皮质危象。严重应激下的糖皮质激素选择主要是短效或静脉给药，在原有替代治疗的基础上加用氢化可的松，最高可达-mg/日。轻症者（一般感染等）可增加口服糖皮质激素到原每日用量的2-3倍，应激情况解除后及时撤回至原用量。注意引起应激的原（病）因治疗。
3.危象时治疗
（见后肾上腺皮质危象的诊治）
4.病因治疗
合并活动性结核者应进行抗结核治疗；检出高抗肾上腺抗体血症者（早期）可采用免疫抑制剂治疗。部分由基因缺陷引起的PAI患者需要进行适当的遗传咨询。先天性肾上腺皮质增生CAH患者的特殊管理见相关章节。
六、预后
慢性肾上腺皮质功能减退的病理改变是不可逆转的；需终身服用糖皮质激素替代治疗。如能得到正确的治疗，可以正常生活，不影响寿命。如不能得到及早诊断和正确治疗，可在未确诊前发生肾上腺危象而威胁生命
七、特殊情况下的诊断和治疗
1.肾上腺皮质危象
（1）病因及病理生理：
肾上腺皮质危象是指肾上腺皮质机能低下的危急状态。可见于以下几种情况:
在慢性肾上腺皮质功能低下的基础上，因某些因素诱发可出现更严重肾上腺皮质功能低下的急性状态。常见的诱发因素有感染、创伤、手术、过度劳累等，在上述情况下未能及时增加糖皮质激素用量，尤其是在尚未能得到及时诊断或治疗者。亦可见于已长期服用糖皮质激素替代治疗但又不适当骤然停用者，在治疗条件好的情况下，发生率很低。
双侧肾上腺的急性损害，可见于产伤（新生儿），体内凝血机制异常（弥漫性血管内凝血，过量抗凝药物应用）、肾上腺静脉栓塞、高血压血管硬化等情况时发生的肾上腺大出血（华佛氏综合征，见后）；继发于败血症、菌血症引起的肾上腺感染、脓肿。
糖皮质激素撤退综合征：①原较大剂量服用强的松治疗非肾上腺疾病，突然停药；②原有功能性肾上腺皮质腺瘤，腺瘤外肾上腺组织萎缩，切除腺瘤后；③高ACTH血症（垂体来源）和异位ACTH分泌的肿瘤，经手术切除垂体腺瘤和异位分泌ACTH肿瘤后，垂体、肾上腺皮质轴功能不能很快转入正常调节；④有上述病史已经处于恢复状态一年内者，遇感染、外伤等情况，由于肾上腺皮质储备功能尚未完全恢复，也可诱发肾上腺皮质现象。
肾上腺皮质危象的主要病理生理改变是因缺乏糖皮质激素导致的尿中钠、氯离子大量丢失，水分随之丢失，引起低血容量性休克，临床表现为升压药难以纠正的低血压（但对Cortisol反应好）。危象发生之前原有乏力症状加重，可出现重度厌食、恶心、体重下降，呕吐及腹泻严重者病情发展更快。初期可有高热，危重时体温可下降，皮肤出现脱水征象，常可伴有低血糖。严重者低血压休克，低血糖可引起意识障碍，嗜睡、谵妄、木僵、甚至昏迷及抽搐。实验室检查可见重症低血钠、低血氯、低血糖、低血钾等。
（2）肾上腺皮质危象的诊断
有肾上腺皮质功能低下病史的患者容易想到肾上腺皮质危象，但部分患者可无肾上腺皮质功能低下的病史，此类患者的诊断具有挑战性。皮肤色素沉着对诊断有重要的提示作用，血清学检查相应的电解质或激素水平如高钾血症、ACTH异常等均对肾上腺皮质危象的诊断有帮助。肾上腺皮质危象的发生可以有感染、创伤、停用药物等诱因，并有明显恶心、呕吐、低血压症状体征；实验室检查提示有低血钠、低血氯及脱水（循环血容量不足）等，需要考虑到肾上腺皮质危象的诊断。特别是有血、尿皮质醇低值，并且给予糖皮质激素治疗效果好均支持肾上腺皮质危象的诊断。由于ACTH和皮质醇的检测结果滞后，因此在有临床体征、症状以及生化有提示的急症患者中（见表7），不应为等待检查结果而延迟治疗。即在任何类固醇治疗前，抽血用于诊断目的非常重要。如在给予氢化可的松之前，基线的血ACTH和皮质醇水平对于最终判断有很大帮助；少数症状较轻的患者在密切监测确认安全的情况下甚至可以进行ACTH刺激试验。
（3）治疗
补充足量糖皮质激素，尽早缓解危重状况。高度疑似病例在未拿到确切证据（如ACTH、皮质醇结果未出）也可进行诊断性治疗。
首剂：氢化可的松-mg加入葡萄糖盐水中静滴（儿童50mg/m2），
第一天：需要信心个适当的液体复苏，氢化可的松mg/24h（儿童50-mg/m2），连续缓慢静脉注射或加入液体中缓慢静滴，或每6小时1次分次注射。
维持此治疗24-48h，病情平稳后减半量，维持4-5天，改为原维持量，必要时加用9α-氟氢可的松。
如果氢化可的松无法获取，我们建议泼尼松龙作为替代。不建议用地塞米松处理PAI危象，只有在没有其他糖皮质激素可用的情况下才给予。
2.危重症患者的肾上腺皮质功能减退症
肾上腺皮质功能减退症在重症患者中也比较常见，败血症、重症肺炎、成人呼吸窘迫综合症、外伤、HIV感染或者依托咪酯治疗后的患者合并肾上腺皮质功能减退症的报道越来越多。可能和肾上腺、垂体及下丘脑的结构破坏有关；然而，有许多病情严重的患者出现HPA轴可逆性损伤。
导致危重患者出现肾上腺皮质功能减退症的病理生理机制还不明确；不过应该是皮质醇分泌减少和糖皮质激素信号转导通路受损双重机制受影响。促炎细胞因子竞争性结合ACTH受体，诱导组织对糖皮质激素抵抗。
糖皮质激素缺乏的情况下，细胞质中的糖皮质激素受体（GR）和热休克蛋白（HSP）、免疫因子结合在一起，作为复合物的一部分而存在着。当和配体结合后，受体发生构象改变，从伴侣蛋白中解离出来，进入细胞核，和抗炎或者促炎基因启动子区域的正性或负性糖皮质激素反应元件相结合。GR能够抑制促炎基因的表达，这种作用独立于DNA之外，通过相互干扰转录因子p65而发挥作用，P65是核因子κB（NF-κB）的亚单位。
这种相互作用抑制p65-p50异源二聚体移位进入细胞并在细胞内发挥作用。糖皮质激素能够通过非基因作用诱导抗炎作用。膜结合糖皮质激素受体可以在数分钟内激活激酶通路。MAPK通路被激活后，导致细胞磷脂酶A2α活性被抑制，激活了磷脂酰肌醇3-激酶，诱导内皮一氧化氮合酶的产生，从而合成一氧化氮（NO）。此外，糖皮质激素通过其受体抑制了FYN癌基因相关激酶和淋巴细胞特异性酪氨酸激酶的活性，从而破坏了T细胞受体信号转导通路。
除了败血症本身外，治疗败血症的药物也能干扰糖皮质激素的合成和信号转导。由于血供不足，垂体远侧部可诱发垂体出现缺血或坏死，NO堆积、超氧化物、中枢神经肽类或者前列腺素类物质均能减少败血症患者下丘脑-垂体激素的分泌。
危重症患者肾上腺功能减退需要多学科、多专业重症医学团队共同参与，提供了诊断和治疗意见。这类患者中，ACTH刺激后血清皮质醇水平低于nmol/L(90μg/L)，随机测定血清皮质醇水平低于nmol/L(μg/L)，符合上述两条中任一条即可诊断为肾上腺皮质功能减退症。
败血症性休克时推荐方案：氢化可的松每日mg，分4次给药；或者每天mg持续静脉输注，至少连用7天。早期严重急性呼吸窘迫综合症患者推荐甲泼尼龙治疗（1mg/kg.d，至少连用14天）。其它重症疾患糖皮质激素治疗的作用还没有得到充分的阐述。
3.甲状腺功能障碍
患者同时伴有肾上腺皮质功能减退和未经治疗的甲状腺功能亢进症，甲亢时皮质醇的清除率增加，因此这种情况下糖皮质激素的剂量应该增加，大约是平时替代剂量2-3倍。另外，为了防止肾上腺危象发生，甲状腺功能减退症患者进行甲状腺激素替代治疗前，先明确是否伴有肾上腺皮质功能减退，已经明确的应先纠正肾上腺皮质功能减退，然后再开始甲状腺激素替代治疗
4.妊娠期PAI的诊治
妊娠妇女PAI极其罕见，与妊娠重叠的症状如恶心和低血压以及生理变化（妊娠期间皮质醇产生应生理性增加），使诊断变得困难。由于未治疗的妊娠PAI有较高的孕妇和胎儿致死风险，而充分治疗的患者可以媲美正常的妊娠过程和结果，因此早期识别和诊断至关重要。除了同时测定血皮质醇和ACTH外，肾上腺储备在妊娠时可通过ACTH兴奋实验进行适当和安全的评估。诊断结果的解释需要充分考虑妊娠相关的肾上腺皮质功能的生理变化。在症状较重的高度疑似病例中，可以预处理以预防重大伤害（见肾上腺皮质危象）。
孕期糖皮质激素分泌增多是正常的生理反应，和血清皮质醇结合蛋白、游离皮质醇和孕酮水平增加有关，尤其在妊娠晚期。孕期肾上腺皮质功能减退推荐氢化可的松每日总量12-15mg/m2，分三次给药，清晨服用量最大。分娩开始时，每日总量加倍或者三倍，或者分娩进入第二产程时胃肠外给予50-mg。如果采取剖腹产，推荐氢化可的松mg/6h，静脉滴注，直至分娩结束后48小时。
5.药物对肾上腺皮质功能的影响
抗惊厥药物，比如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平可以刺激细胞色素P3A4，诱导肝酶加速糖皮质激素的代谢，降低糖皮质激素的效能。相反，抗逆转录病毒的药物，如利托那韦，抑制了细胞色素P3A活性，延缓糖皮质激素的代谢，增加糖皮质激素浓度。在进行抗结核治疗的患者，需要注意利福平为肝微粒体酶类的强诱导剂，促进氢化可的松在肝内的氧化代谢、排出，重者可诱发肾上腺危象。需要适当增加糖皮质激素的剂量。
6．儿童期的治疗
在患有PAI的儿童中，首选氢化可的松每日分3次或4次口服（总起始日剂量为8mg/m2）进行治疗，尽量避免畅销糖皮质激素如地塞米松等。评估和监测的指标应至少应包括生长速度、体重、血压等。部分先天性肾上腺皮质增生CAH可能有过量的肾上腺雄激素产生，基于需要可考虑氢化可的松联合地塞米松等的治疗方案以优化对发育和身高的影响（见CAH相关章节）
典型病例分析：
1．病历资料
患者，男，18岁。以“全身皮肤色素沉着13年”为主诉入院。13年前无明显诱因出现全身皮肤色素沉着，以颜面部及四肢明显，不伴有皮肤瘙痒、皮疹及疼痛，无乏力、头晕、易疲劳、纳差、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、怕冷、精神异常、少言，无心慌、晕厥、体重下降等不适。病程中，无咳嗽、咳痰、发热、盗汗、咯血、关节疼痛、肢体活动障碍等不适。平素喜欢运动，体力好，经常从事体育运动。8医院就医，检验结果不详，未进一步治疗。患者生长发育与同龄青少年相似。近年来，患者精神好，体力好，饮食睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。1周前来我院门诊查8AmACTHpmol/L，皮质醇84.3nmol/L。行肾上腺CT平扫＋增强检查结果未回报。为进一步检查及治疗收入院。既往无肝炎、结核、疟疾病史，按当地防疫部门要求预防接种。无烟酒嗜好。父母健在，无兄弟姐妹，否认家族性及遗传性疾病史。入院查体：身高：cm，体重：61kg，血压：/60mmHg。全身皮肤色素沉着，有光泽，以暴露部位明显（图3a-c）。甲状腺未触及，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音，心率60次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及心脏杂音，腹部平坦，肝脾肋下未触及，胡须可见，腋毛稀少，阴毛呈倒三角分布，阴茎牵长约7cm，双侧睾丸发育正常，四肢、脊柱发育正常，各关节运动自如，病理征阴性。入院后查凝血四项、肿瘤标志物、甲状腺激素及相关抗体、性腺激素均正常。抗核抗体系列均为阴性。PTH55.25pg/ml。行75gOGTT（表1）未见糖代谢异常。ACTH-F节律（表2）提示ACTH明显升高，而皮质醇分泌不足，24h尿皮质醇（UFC）62.23nmol（正常值：89.0-.1nmol/d）。ESR3mm/h。结核三项阴性。PPD试验阳性（+）。肾上腺CT平扫（图4a-b）+增强（图4c-d）示：双侧肾上腺缩小。垂体MRI平扫+增强（图5a-b）检查示：垂体MRI平扫及动态增强扫描见垂体前叶较饱满，形态无异常。肺CT平扫（图6）示：右肺上叶纤维索条病灶，临近胸膜可见增厚。
该患者口服醋酸泼尼松片5mg口服1/早（08：00）；2.5mg口服1/下午（16：00），皮肤粘膜色素沉着较前有所减轻，好转出院。
2．病历点评
关于诊断
阿狄森病是指因肾上腺病变所致的糖皮质激素轴功能低下，ACTH代偿性高分泌，多数情况下皮质醇分泌不足，以至难以维持人体日常生存所需，可出现怠倦、低血压、低血糖、低血钠等症状。诊断主要依据，皮质醇分泌水平低下引起的相应症状和体征，血浆ACTH明显升高、皮质醇低下或正常（少数人肾上腺皮质还能在ACTH促进下分泌一定水平的皮质醇，满足患者一般生活所需）。本例患者自幼起病，经历青春期至18岁，生长发育均正常，提示肾上腺皮质功能未完全丧失。结合本例临床特点，引起肾上腺皮质功能异常的原因需考虑：①先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶缺乏；该病主要由于21-羟化酶缺乏导致糖皮质激素合成障碍，ACTH代偿性分泌增多以促进糖皮质激素多分泌，但因伴存的肾上腺来源雄激素分泌过多，轻症男性也会出现青春期发育提前、矮身材，血清17-羟孕酮和脱氢表雄酮增高，本例不支持。②肾上腺结核，是亚洲地区发生Addison’s病的主要致病因素。本例发病年龄小，缺乏明确的结核病史，右肺中部上叶存在纤维索条病灶和胸膜粘连，PPD试验阳性（+），提示可能有过结核感染。但肾上腺未见结核感染后特异性表现（肾上腺肉芽肿性不规则增大，局灶性钙化等），很少见。血清结核抗体阴性，血沉正常，近期无活动性结核感染。③自身免疫性多内分泌腺病综合征-1型（APS-I），多在儿童起病，发病初期可有自身抗体和组织淋巴细胞浸润等免疫反应，最终肾上腺萎缩。可合并甲状旁腺功能减退、皮肤粘膜念珠菌病，女性多发，可合并卵巢早衰、恶性贫血。本例起病年龄小、肾上腺萎缩支持APS-I可能，未查见其他内分泌腺体功能异常。总之，本例缺乏明确的引起肾上腺病变的确切病因学证据，病程长且病变程度较轻，目前无肾上腺损伤的活动性病变。
关于治疗
阿狄森病治疗涉及两方面内容，①补充肾上腺功能不足。肾上腺包括皮质（盐皮质激素，醛固酮；糖皮质激素，皮质醇；性激素，脱氢表雄酮）、髓质（多巴胺），如为整体损害，性激素和多巴胺可分别由体内性器官和交感神经系统代替分泌，仅余盐皮质激素和糖皮质激素需要适量补充。本例为肾上腺部分性损伤，血钠、血钾、血压均正常，无盐皮质激素缺乏证据。故仅需补充糖皮质激素即可。②病因治疗，本例病史13年之久，无活动性结核证据，近年来肾上腺病变无明显进展，提示是一个慢性发展过程。目前尚无需要处理的病因学证据。
参考文献：略
全文完
版本
第一版作者：田慧李虹
第二版修订：陈康
内分泌代谢病疾病
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