时间：年11月9日
主讲人：宋艳宁医师
参加人员：感染内科全体医护
原发免疫缺陷病相关噬血细胞综合征
一、概述
噬血细胞综合征，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，由Scott和Robb-Smith于年首次提出，是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、无效免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征，起病急，病情进展迅速，病死率高。其临床表现和实验室检查的主要特征有持续性高热、肝脾肿大、两系以上血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、凝血功能异常、中枢神经系统受累、血清铁蛋白增高、各种细胞因子和可溶性白细胞介素IL-2受体水平升高等。
二、发病机制及分类
噬血细胞综合征主要与自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷有关，导致T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化、细胞因子大量释放(俗称细胞因子风暴)(见图1)。因其发病机制及触发因素的不同，HLH可分为两大类：原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH由调节NK细胞和CTL的颗粒依赖性细胞毒性的基因突变和原发性免疫缺陷病引起，包括家族性HLH(FHL)和各类免疫缺陷病相关性HLH，主要发生于儿童，且发病年龄较小，在我国主要以UNC13D基因突变为主，与韩国相似，而西方国家PRFl突变更多见。继发性HLH在没有家族史的情况下表现为各种病症的并发症，常与感染、恶性肿瘤、风湿病和自身免疫性疾病相关，儿童和成人均可见。在我国和日本，最常见的感染相关的HLH是EBV-HLH,在我国达到了74.4％。本期主要介绍原发免疫缺陷合并HLH。
图1.HLH的发病机制示意图
三、原发免疫缺陷相关的HLH
原发性HLH包括家族性HLH和原发性免疫缺陷病相关性HLH，原发性免疫缺陷病相关性HLH包括Chediak-higashi综合征（CHS）、Griscelli综合征Ⅱ型（GSⅡ）、Hermansky-Pudlak综合征Ⅱ型、X-连锁淋巴细胞异常增生症1型及2型等。这些疾病均是由于相关基因突变，导致自然杀伤细胞和T细胞功能受损，不能有效杀灭病原菌，持续病原刺激引起巨噬细胞活化、炎症因子爆发，进而导致HLH发生。
四、HLH合并中枢受累
HLH合并中枢神经系统（CNS）受累可包含症状、影像学或脑脊液异常。神经系统并发症包括癫痫，肌强直，肌无力，嗜睡，瘫痪，意识障碍，共济失调。易激惹是最常见的CNS表现。CSF改变主要表现为轻至中度细胞数增多，和或蛋?增?，葡萄糖多正常。头MRI最常见的是脑白质异常信号、脑室扩张、脑萎缩，也有报道弥漫软脑膜和血管周围强化。目前国内外有关HLH患者合并CNS受累的发生率报道不尽相同。我国一项对例儿童HLH患儿的研究表明，60.3%HLH患儿可有CNS受累,高于国外报道，可能与不同类型的HLH患者中合并CNS受累的发生率差异有关。有研究发现CNS受累更常见于由基因UNC13D突变引起的FHL3型（60%），而由基因PRF1突变引起的FHL2型患者中合并CNS受累的发生率则为36%。而HLH患者合并CNS受累的神经系统症状不具特异性，如以神经症状为首发表现，较易出现误诊，甚至延误治疗。
五、局部白化+中枢受累+噬血细胞综合征为特点的原发免疫缺陷病
1.Chediak-higashi综合征
CHS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特点为包括化脓性感染的反复细菌感染，程度不一的眼皮肤白化病、进展性神经系统异常、轻度凝血功能障碍，以及称为噬血细胞综合征的淋巴瘤样加速期。
发病机制：主要是由溶酶体调节运输基因（CHS1/LYST）突变所致。其突变可导致异常蛋白生成并形成巨大溶酶体颗粒，引起溶酶体运输障碍，同时在眼、皮肤、周围神经、NK细胞、CTL细胞内也可形成巨大溶酶体颗粒，使相应器官或细胞的形态和功能发生改变。若该巨大溶酶体颗粒在NK细胞和CTL细胞中沉积，则可引起其杀菌能力减弱，导致反复感染；若在皮肤沉积，则可引起皮肤色素脱失；若在周围神经沉积，则可引起神经系统疾病等。此外，由于NK细胞和CTL细胞脱颗粒障碍，不能有效杀灭病原菌，持续病原刺激导致巨噬细胞活化、炎症因子暴发，进而发生HLH。
临床表现：反复发生的蜂窝织炎、中耳炎、肺炎等；毛发的颜色由灰色到白色不等（图2B）。皮肤则主要为局部的色素脱失，表现为白化症（图2A）；眼睛则主要累及虹膜、视网膜，进而出现畏光、眼球震颤、视力下降等表现（图2C）；神经系统病变则主要见于成年人，儿童较少见，主要为周围神经病，表现为末梢神经炎、共济失调、感觉缺失和进行性神经变性等，约85％的患儿会进入“加速期”，即发生HLH，年龄大概在2-10岁。
治疗：预防性使用抗生素可有效降低其感染概率，但不能防止其他症状的发生，若发生HLH可予依托泊甙、地塞米松、环孢素A、鞘注甲氨蝶呤等获得缓解。若有明确EB病毒感染证据，则可使用环孢素A和CD20单抗(美罗华)。造血干细胞移植可以有效改善其免疫缺陷和血液学方面的临床表现，但是即使予以造血干细胞移植，已经出现的白化症及神经系统的症状仍然会持续存在。
图2A患儿皮肤存在色素脱失；图2B头发灰色到白色不等；图2C眼底混合性色素沉着2.Griscelli综合征Ⅱ型GSⅡ是一种以局部白化病、中性粒细胞减少和血小板减少以及噬血细胞综合征为特点的常染色体隐性遗传病。患者易感染真菌、病毒和细菌，其神经损害可能呈进行性。发病机制：该基因位于染色体15q21，编码一个小GTP蛋白，该蛋白主要影响细胞毒性T细胞和生黑素细胞。在CTL该蛋白涉及囊泡的融合和转运，由于囊泡与细胞质膜的融合缺陷，其不能进行转运，也不能分泌溶酶体颗粒。因为溶酶体颗粒分泌减少，影响细胞毒性T细胞的活性，不能有效杀灭靶细胞，从而引起不可控制的T细胞和巨噬细胞活化，最终发生HLH；在生黑素细胞内，RAB27A与黑素小体膜结合后可招募相关蛋白形成复合物，该复合物可将黑素小体与黑素细胞周边的肌动蛋白丝连接起来，介导黑素小体的转运。因此RAB27A基因突变后将导致黑素小体转运障碍，临床表现为色素脱失。临床表现：反复的皮肤和内脏器官的化脓性感染，毛发呈银灰色改变（见图3）；神经系统最常见的表现为癫痫和颅神经麻痹，其他表现包括生理反射亢进、肌张力亢进、颅内高压、生长发育倒退、眼球震颤、共济失调。55％的患儿可在病初时出现神经系统损害，67％可在该病进展过程中出现。部分患儿神经系统的表现可作为其发生HLH的首要表现。治疗：予依托泊甙、环孢素A、地塞米松和鞘内注射甲氨蝶呤使其获得缓解，其根本的治疗方案仍然是造血于细胞移植。图3A患儿头发表现为银白色；3B核磁显示弥漫的脑萎缩及多发白质异常信号六、治疗目前因造血干细胞移植对于这类疾病是最有效的治疗方法，且行造血干细胞移植后该类疾病的总体预后是良好的，所以应尽早明确诊断后行造血干细胞移植。如果不进行移植治疗，大多数CHS患者会在7岁前死于化脓性感染，而移植后5年生存率为62%。然而大多数移植患者后患儿会遗留神经系统后遗症。GSⅡ患者则多数死于儿童期，通常是由严重的神经系统后遗症或复发性感染所致。造血干细胞移植是现有唯一的治愈性方法，已有一些伴噬血和免疫缺陷的GSⅡ患者获得了成功治疗。本周新词
Hemophagocytic噬血细胞性
Lymphohistiocytosis淋巴组织细胞增生症
Hemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH)isanaggressiveandlife-threateningsyndromeofexcessiveimmuneactivation,whichclassifiedintoprimaryHLHandsecondaryHLH.PrimaryHLHisoftenassociatedwithgeneticdefects.SeveralmutationsofHLHareassociatedwithcongenitalimmunodeficiencysyndromes.Amongthem,Griscellisyndrome(GS)isafatalautosomalrecessivedisorder,firstdescribedbyGriscellietalaspartialalbinismassociatedwithimmunodeficiency.ThemanifestationsofGSischaracterizedbypartialalbinism,neutropeniaandthrombocytopenia,immunodeficiencyandneurologicabnormalities.Neurologicabnormalitiesmayincludeseizures,mentalstatuschanges(includingseverechangesconsistentwithencephalitis),andataxia.Neurologicinvolvementmaybeprogressive,possiblyduetocerebrallymphohistiocyticinfiltration.MostpatientswithGSdieinchildhood,usuallysecondarytosevereneurologicsequelaeorrecurrentinfection.HematopoieticstemcelltransplantationistheonlycurativetreatmentforGSwithHLH.
参考译文：
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种威胁生命的免疫过度激活综合征，分为原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH常与遗传缺陷有关。部分HLH可合并先天性免疫缺陷综合征。其中，Griscelli综合征（GS）是一种致命的常染色体隐性遗传疾病，由Griscelli等人首次描述，是一种与免疫缺陷相关的部分白化病。GS表现为部分白化病、中性粒细胞减少、血小板减少、免疫缺陷和神经系统异常。神经系统异常可能包括癫痫发作、精神状态改变和共济失调。神经系统受累可能进行性加重，可能和脑部淋巴组织细胞浸润有关。大多数GS患者在儿童期死亡，通常继发于严重的神经系统后遗症或反复感染。造血干细胞移植是治疗GS的唯一方法。参考文献：
[1]张垚,汤永民.儿童噬血细胞综合征的研究进展.JChinaPediatrBloodCancer.;2(25):-.
[2]黎雯蒂,赵晓东.原发性免疫缺陷病相关性噬血细胞综合征.国际儿科学杂志[J].;6(39):-.
[3]EapenM,DeLaatCA,BakerKS,etal.HematopoieticcelltransplantationforChediakHigashisyndrome.BoneMarrowTransplant;39:.
[4]FatihDemircioglu1,HilalAyd?nMustafaErko?oglu.et.al.GriscelliSyndromePresentedwithStatusEpilepticusandHemophagocyticLymphohistiocytosis.TurkJHematol;34:-.
[5]ZhaoYZ,ZhangQ,LiZG,ZhangL,LianHY,MaHH,WangD,ZhaoXX,WangTY,ZhangR.CentralNervousSystemInvolvementinChineseChildrenwithHemophagocyticLymphohistiocytosis.ChinMedJ;:-92.
[6]ZhaoyangWang,YuanLiang,ZigangXu.et.al.SilveryGrayHair:ACluetoDiagnosingChediak–HigashiSyndrome.JPediatr.,:e1.
[7]SieniE，CeticaV，SantoroA，etal.Genotypephenotypestudyoffamilialhaemophagocyticlymphohistiocytosistype3［J］.JMedGenet，，48（5）：-.
本期审阅：朱亮
编辑：刘琳琳
声明：晨交班内容为感染科医务人员经查阅相关文献后总结归纳而成，仅供医务人员学习用，欢迎转发，请注明出处，谢谢！
更多
详情
敬请