肝豆状核变性
概述
肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13号染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。
病因和流行病学
ATP7B位于13q14.3，含21个外显子，编码铜转运蛋白-P型ATP酶。已报道的ATP7B突变超过种，存在人种差异，中国人最常见突变是c.G＞T，p.RL（34.5％）、c.C＞L，p.AV（11.9％）和c.C＞T，p.PL（9.7％）。ATP7B基因突变导致P型ATP酶功能障碍，肝脏铜蓝蛋白合成减少，胆道铜排泄障碍，铜在肝脏沉积，肝细胞坏死，所释放的游离铜沉积于神经、肾脏、角膜等其他脏器，导致多脏器损害。
肝豆状核变性在人群中的发生率为1/，ATP7B基因突变携带率为1/90。近年来不同研究表明，其实际发病率可能更高。
临床表现
肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。
肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。
辅助检查
1.实验室检查
（1）常规检查：若累及血液系统，可出现贫血、白细胞下降、血小板下降；肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。
（2）铜代谢相关检查：绝大多数患者血铜蓝蛋白＜0.2g/L，如果＜0.1g/L强烈提示肝豆状核变性。24小时尿铜在成人患者中＞g为诊断标准之一，在儿童患者中＞40g为诊断标准之一。
2.影像学检查
（1）腹部B超：轻者仅表现为密度增强、减低或不均，还可以表现为肝实质光点增粗、肝脏增大，甚至结节状改变、脾大等肝硬化表现。
（2）头颅核磁：约85％神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。
3.眼科裂隙灯检查
由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即K-F环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中K-F环阳性率为55％，在神经型患者中K-F环阳性率高达90％。在儿童症状前患者中，K-F环阳性率较低。
4.病理学检查
肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量＞μg/g（干重），但铜在肝脏中分布不均，铜含量测定可能会受所取标本的影响。
诊断
肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。
根据国内年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.2g/L，24小时尿铜＞g（儿童24小时尿铜＞40g），可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。
鉴别诊断
对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。
对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。
肝豆患者铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增高和ATP7B基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。
治疗
治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.铜螯合剂
可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。
（1）青霉胺：为首选一线治疗药物，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者，成人剂量为～0mg/d，最大剂量为mg/d，儿童剂量为15～30mg/（kg·d），分2～3次服用，应从小剂量开始，每3～4天递增，维持治疗期建议24小时尿铜维持在～μg。两餐之间服药，勿与锌剂或其他药物混服。
副作用：早期可出现过敏反应、血白细胞或血小板降低，在部分神经型肝豆状核变性患者中，有可能加重神经系统症状；远期可出现骨髓抑制、肾损害、皮肤损害、药物性狼疮等。
（2）曲恩汀：常作为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药，国外推荐剂量为～mg/d，分3次服用，维持量为～1mg/d。儿童剂量为20mg/（kg·d），分2次或3次，饭前1小时或饭后3小时服用。副作用：相对青霉胺较少，在早期也可以使神经系统症状加重，在应用过程中可出现可逆性缺铁性贫血。
（3）二巯丁二酸胶囊：在国内常作为青霉胺不耐受的二线口服药，成人0.5g，每天3次；儿童每次10mg/kg或mg/m2，每天3次。副作用：常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应；偶见皮疹，血清氨基转移酶一过性升高；偶见中性粒细胞减少。
（4）二巯丙磺酸钠注射液：5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液ml中缓慢静脉滴注，每日1次，6天为1个疗程，2个疗程之间休息1～2天，连续注射6～10个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐，部分患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。
2.金属硫蛋白诱导剂
主要为锌剂。金属硫蛋白在小肠黏膜细胞中和铜结合，从而阻止铜离子进入血液循环，使铜通过粪便排出。推荐用于有症状的肝豆状核变性患者的维持期治疗，同时也可作为症状前儿童患者的一线用药。目前常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等。根据年龄和体重服用不同的剂量（元素锌）：成人剂量为mg／d，分3次口服；＜5岁：50mg/d，分2次服用；5～15岁：75mg/d，分3次服用；不与青霉胺同服。维持治疗时期24小时尿铜需＜μg。副作用：可有胃肠道刺激症状，无症状血清脂肪酶和（或）淀粉酶升高，缺铁性贫血。
3.肝移植
当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。
4.对症治疗
对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。
5.遗传咨询
肝豆状核变性为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
糖原累积病
概述
糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色体隐性遗传病。
GSDⅠa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。
GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。
GSDⅡ型是由GAA突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型（infantile-onsetpompedisease，IOPD）和晚发型（late-onsetpompedisease，LOPD）。
病因和流行病学
GSDⅠa型致病基因G6PC位于17q21，含5个外显子，基因突变导致糖原降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。至今已报道的G6PC突变达种，中国人最常见突变是c.G＞T（56.3％～57％）和c.G＞A（12.1％～14％）。
GSDⅠb型致病基因SLC37A4位于11q23，含9个外显子，基因产物为跨膜蛋白葡萄糖-6-磷酸转移酶，其作用是将葡萄糖-6-磷酸从细胞浆和内质网膜间隙转运到内质网腔内。当基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏时，葡萄糖-6-磷酸不能被转运到微粒体膜而进一步水解产生葡萄糖，造成与糖原累积症Ⅰa型相同的表现。另外，GSDⅠb型患者还有因粒细胞减少和功能障碍而出现的反复感染和炎症性肠病等表现，其确切机制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸转移酶对中性粒细胞内质网腔具有抗氧化保护作用，当酶缺陷时中性粒细胞出现功能障碍和凋亡。已报道的SLC37A4突变种，中国人最常见的突变是c.C＞T和c.G＞A。
GSDⅡ型致病基因GAA位于17q25.3，含20个外显子，基因突变可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障碍，贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过种。
在国外，不同人种之间，GSDⅠ型总发病率约为1/000～1/0，Ⅰa型占80％；GSDⅡ型发病率1/000～1/。中国台湾约1/00。国内无准确的流行病学数据。
临床表现
1.GSDⅠ型：腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者可以多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。
2.GSDⅠb型：患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。
3.GSDⅡ型婴儿型：根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高QRS波和短PR间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后1年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿期死于呼吸衰竭。
GSDⅡ型晚发型患者于1岁后起病，可晚至60岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突发呼吸衰竭起病。
辅助检查
1.GSDⅠ型
（1）血液检查
典型患者表现为空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症，高尿酸血症和高脂血症。GSDⅠb型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。
（2）影像学检查
1）腹部超声/CT：肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。
2）心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。
3）头部MRA：极少数患者出现颈内动脉、大脑中动脉和基底节动脉等狭窄，伴广泛侧支循环形成时即为moyamoya脑血管病变。
（3）基因分析
G6PC或SLC37A4基因检测，检测方法包括Sanger测序、糖原累积症基因二代测序和全外显子分析等。
2.GSDⅡ型
（1）血清肌酶测定：血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸转移酶升高。
（2）心脏检查：GSDⅡ型婴儿型患者均有心脏受累，晚发型患者心脏无明显受累。胸部X线检查可见心脏扩大，心电图提示PR间期缩短，QRS波群高电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。
（3）肌电图检查：多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。
（4）肌肉活检病理检查：可见胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。肌肉活检常用于晚发型患者，具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。
（5）GAA活性测定：外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行GAA活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片GAA活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。
（6）基因分析：GAA基因检测，检出2个等位基因致病突变有确诊意义。
诊断
糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。
1.GSDⅠ型对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑GSD型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等。GSDⅠb型患者还可有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少。发现G6PC或SLC37A4基因2个等位基因致病突变有确诊意义。
2.GSDⅡ型对于1岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，应怀疑婴儿型GSDⅡ型。所有缓慢进展的肌无力患者均应考虑晚发型GSDⅡ型的可能。肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养GAA酶活性明显降低有确诊意义。发现GAA基因2个等位基因致病突变也有确诊意义。
鉴别诊断
1.GSDⅠ型主要与肝脏增大伴低血糖的疾病相鉴别（表35-1）。
2.GSDⅡ型婴儿型GSDⅡ型应注意与心内膜弹力纤维增生症、GSDⅢ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎缩Ⅰ型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、Danon病、强直性肌营养不良、GSD（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型）等鉴别。
治疗
1.GSDⅠ型
治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。
（1）营养：营养来源60％～70％为糖类，10％～15％为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。
（2）血糖管理：目标为餐前或空腹3～4小时血糖3.9～5.6mmol/L（70～mg/dl）。生玉米淀粉：建议1岁左右开始添加，每次1.6～2.5g/kg，以1:2比例与凉白开水混合，每3～6小时1次。
（3）高脂血症：首先要控制血糖平稳，婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯（MCTs）的奶粉。美国医学遗传学会指南不建议10岁以下的患者使用降脂药物。成年患者可用他汀类或贝特类降脂药物治疗。
（4）高尿酸血症：血尿酸持续高于μmol/L时，口服别嘌醇10～15mg/（kg·d）。
（5）高乳酸血症：婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠85～mg/（kg·d）纠正慢性代谢性酸中毒。
（6）肝腺瘤：治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。
（7）肾脏病变的治疗：肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医生指导下治疗。
（8）粒细胞减少：可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。
（9）其他并发症治疗：建议在相关专科医生指导下进行。
2.GSDⅡ型治疗
（1）对症治疗
1）心血管系统：疾病早期表现为左室流出道梗阻，应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如ACE抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。
2）呼吸系统：积极预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气（CPAP）、双相或双水平呼吸道正压通气（BiPAP）治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。
3）营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。
4）其他：运动和康复治疗。麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。
（2）酶替代治疗（ERT）
患者可使用rhGAA，剂量20mg/kg，每2周1次缓慢静脉滴注。婴儿型患者要尽早使用ERT，可以明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和（或）呼吸功能减退或CK升高，应尽早开始酶替代治疗。
3.遗传咨询
糖原累积病Ⅰ型和Ⅱ型均为常染色体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
来源/罕见病诊疗指南（年版）点击左下方“阅读原文”
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