作者：陶月红
医院儿科
摘自《中华临床医师杂志》年第3期
1病史患儿女，年2月1日出生，出生后即发现右侧躯体多处牛奶咖啡色素沉着斑，边缘不规则，不超过中线。两岁时因周期性乳房增大及阴道出血（约半年一次），来我科就诊，初期骨骼改变不明显，半年后（年7月9日）再次来我科就诊。
2辅助检查四肢长骨及骨盆诸骨散在、广泛不规则斑片状骨质密度减低影，部分边缘有硬化，长骨骨干局部略膨胀；双侧股骨颈及髂翼病变尤为明显。骨龄较实际年龄提前1年，妇科超声示幼稚子宫，右侧卵巢内囊性占位12mm×10mm；垂体MR未见明显异常。戈那瑞林激发试验*体生成素（luteinizinghormone，LH）峰值0.mIU/ml，促卵泡素（folliclestimulatinghormone，FSH）峰值1.13mIU/ml。外周血基因测序示Gsα基因RC突变，第位密码子从CGT→TGT，其所编码的精氨酸被半胱氨酸取代，为错义突变。
3诊断根据患儿典型的皮肤改变、周期性阴道出血、骨骼囊性纤维化、卵巢囊肿及性早熟激发试验示假性性早熟，结合基因测序结果，确诊为MAS。当时未予特殊治疗。
4第一次随访年患儿乳房进行性增大，并逐渐出现阴道流血，初为少量，后逐渐发展至中等量阴道流血，不规律，每次可持续2d。
予口服来曲唑治疗，从小剂量逐渐加量，1年后增至每天1片（2.5mg），服药情况下患儿乳房增大速度稍减缓，阴道分泌物及流血现象改善。
5第二次随访年起患儿磕碰跌倒后易骨折，每年1～2次，每次需2～3个月才能痊愈，渐出现下肢不等长，右下肢短于左下肢约2～3cm，跛行。无头痛、呕吐，无视物不清，无突眼，无消瘦多汗及脾气暴躁，无抽搐，无多饮多食多尿，无明显智力障碍。
6第三次随访3年上半年，家长发现来曲唑疗效不佳，乳房进行性增大。3年8月3日（8岁半）身高.3cm，体重25kg，双侧乳房B3期，可见3cm×3.5cm硬结，未见腋毛，阴毛TurnerⅠ期。达必佳激发试验：LH峰值37.41mIU/ml，FSH峰值12.88mIU/ml，雌二醇19.00pg/ml，呈真性性早熟。泌乳素、人绒毛性腺激素、甲胎蛋白、睾酮、脱氢表雄酮、皮质醇、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能均正常。血磷降低（0.91mmol/L）（正常值1.0～1.95mmol/L），碱性磷酸酶明显升高（IU/L）（正常值42～IU/L），胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）升高（.46ng/ml）（正常值64～ng/ml），胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-likegrowthfactorbindingprotein3，IGFBP-3）5.42μg/ml（正常值1.6～6.5μg/ml）。甲状腺超声未见异常。头颅MR显示颅骨异常增厚，累及颅盖及颅底骨，呈T1WI及T2WI低信号改变，视神经孔窄，垂体MR检查未见明显异常。盆腔CT示双侧髂骨、坐耻骨、骶骨及双股骨近端多发骨质密度不均匀，见片状低密度和毛玻璃样混杂密度影，双侧股骨上端略呈膨大改变，髓腔内密度增高呈磨玻璃样改变，部分骨皮质不连续。全身骨扫描示全身诸骨放射性分布不均匀、不对称，顶骨、眶周骨、上颌骨、下颌骨、脊柱、肋骨、四肢骨多处放射性异常浓聚及稀疏区。全身骨密度低于正常（全身Z值－1.6）。患儿此时临床出现真性性早熟、多发性骨纤维结构不良、低磷血症、骨质疏松、病理性骨折。
3年8月起，予钙尔奇Dmgbid，罗盖全0.25μgqd，并予密固达（唑来磷酸钠）10mg/kg静脉点滴，每3个月一次，改善和缓解骨质破坏、纠正低磷血症。来曲唑2.5mgqd，亮丙瑞林3.75mg皮下注射2周后加强1次，以后每4周1次，治疗性早熟。患儿未再出现月经来潮及骨折，碱性磷酸酶降至U/L。
7第四次随访4年9月，骨龄11岁。患儿可疑有生长激素分泌过多（表现为下游激素IGF-1升高、颅骨异常增厚、视神经孔窄），但目前泌乳素水平正常，故尚未予奥曲肽治疗，准备继续定期随访IGF-1及泌乳素水平。
8讨论经典的MAS以皮肤牛奶咖啡斑、PFD、内分泌功能亢进三联征为特征，符合三联征中的2条方可诊断为MAS。根据美国NIH一项有关MAS24年数据库资料，发现例MAS患者中PFD占98%，牛奶咖啡斑66%，性腺异常（男70%，女50%），甲状腺异常（超声甲状腺异常66%，超声及甲状腺功能亢进同时存在28%），肾脏磷酸盐丢失43%，生长激素过多21%，Cushing综合征4%，其他少见的并发症有消化系统异常（肝炎、反流、胰腺炎、息肉）、心血管（心动过速、主动脉根部扩张）、血小板功能异常、肿瘤（甲状腺、乳腺、骨骼、睾丸）、甲状旁腺功能亢进和神经心理异常等。
MAS各系统异常几乎都是与组织特异性gsp异常表达，导致Gsα升高有关。体外的突变诱导研究证实Gsα基因的位精氨酸被任何氨基酸替代都会使分解Gsα的GTP酶活性降低30倍左右，从而增强了Gsα刺激腺苷酸环化酶（AC）的能力，导致细胞内cAMP水平升高，引发相应的病理学效应。
MAS各系统临床表现出现及持续的时间不一（图1），一般5岁左右所有临床表现均已显现，除Cushing综合征、磷酸盐尿及性早熟外，其他表现一旦出现，均将持续终身。
1.PFD：MAS患者因存在PFD，故碱性磷酸酶水平远高于正常值，有磷酸盐尿的患者血磷水平常降低。骨骼异常出现的年龄一般在3～10岁，发生病理性骨折的高峰年龄多在6～10岁，如果是伴有磷酸盐尿的患者发生骨折的年龄将更早、更频繁，并且可在同一部位发生多次骨折。PFD患者青春期后，随着骨骺闭合骨骼生长停止，受累骨的病变更趋于静止。如果多次骨折遗留肢体畸形或颅骨损害引起压迫症状时则需手术矫治。双膦酸盐类药物能够有效抑制破骨细胞介导的骨吸收过程，可以很好地控制骨纤维异样增殖症骨病进展，有效缓解骨骼疼痛，降低骨折率。
2.牛奶咖啡斑（Café-au-laitspots）：MAS典型的皮肤病变为后背、腰臀部的咖啡色色素沉着，边缘常不规则，不越过中线（也有例外），仅位于一侧，且多与骨骼病变在同侧。色素沉着的范围及部位与疾病的严重程度无关。牛奶咖啡斑无有效治疗方法，1年曾有学者报道用Q转换的红宝石激光器能有效去除色素沉着，但需要更多的证据来证实是否能推广应用。
3.性早熟：性早熟男女表现差异很大，女孩多见，初期往往表现为乳房增大（B2～B3期）、阴道流血、卵巢囊肿、激发试验示外周性性早熟。乳房增大可自发消失，部分患儿临床表现及X线影像与青少年粒细胞肿瘤相似，卵巢囊肿易误诊为恶性肿瘤，整个卵巢易被误切。故当无乳房增大时，青春前期女孩如出现阴道流血，需及时咨询儿科内分泌专家，避免误诊误治。卵巢囊肿往往是单侧的，超声显示两侧卵巢大小差别很大。如出现双侧卵巢对称性增大，则往往提示真性性早熟。仅有散发、稀发的阴道流血常无需特殊处理，如性早熟继续进展则须药物治疗以防骨骺闭合过早而影响成年身高。目前抗雌激素的药物主要有两类：（1）芳香化酶抑制剂抑制雌激素合成：阿那曲唑（anastrozole）无效，来曲唑（letrozole）可减少甚至停止阴道流血，延缓骨骼成熟，但不缩小卵巢体积；（2）雌激素受体阻断剂：他莫昔芬（tamoxifen）能明显减少阴道流血，同时改善生长速率和延缓骨龄成熟。男孩性早熟主要表现为单侧或双侧巨大睾丸常伴有睾丸小结石病，而无其他性早熟的表现。治疗通常联合雄激素受体阻滞剂（螺内酯、氟他胺、醋酸环丙孕酮）和性激素合成干扰物（酮康唑、芳香化酶抑制剂）。
4.甲状腺病变：甲状腺超声是发现甲状腺病变最敏感的方法，其中半数患者合并明显的高甲状腺素血症。甲状腺功能亢进可导致骨龄加速、骨质疏松、多血质等其他代谢异常，故甲状腺功能亢进的诊断很重要。MAS合并的甲状腺功能亢进中由于gsp突变导致T4向T3的转换增加，常表现为T3升高、TSH降低，而T4可正常。如超声发现甲状腺形态异常而甲状腺功能正常，则须定期复查甲状腺功能。甲状腺功能亢进的治疗常难以用药物开展，须手术或放射性碘治疗。
5.生长激素过多：垂体前叶gsp突变可导致生长激素分泌过多。由于患儿同时合并性早熟，故生长激素过多造成的生长加速常被性早熟掩盖，临床易漏诊。生长激素过多可造成颅面部畸形及视觉丧失，需及早诊断治疗。诊断方法：行口服糖耐量（oralglucosetolerancetest，OGTT）试验，如生长激素不受抑制，可诊断为生长激素过度分泌。但小年龄患儿OGTT结果常不可靠，难以诊断的病例，可在夜间每隔20min连续采集血标本测定生长激素水平，如没有低于1ng/ml的数值，则可诊断。几乎所有MAS相关的生长激素分泌过多都伴有泌乳素升高，故血清泌乳素水平可用来验证或排除生长激素过多。药物治疗首选奥曲肽，可降低血清生长激素及IGF-1水平。在生长发育期治疗目标是将IGF-1降至正常值范围的中位数水平，成年患者则IGF-1越低越好。部分患儿需奥曲肽联合生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）方能控制。如两药连用仍不能控制，则需手术治疗。即使影像学上显示垂体为孤立性腺瘤，但实际上垂体整个前叶往往被高度增生的促生长激素腺瘤和（或）促泌乳素分泌的腺瘤所浸润，故将垂体完全切除才能达到满意的效果。该手术最好延迟到成年早期。手术治疗MAS合并的垂体腺瘤难度较大，主要原因在于多数MAS患者颅底骨质异常增生肥厚，无论经额或经蝶入路均难以达到肿瘤部位。在手术入路上缺少正常的解剖标志，容易迷失方向，是经蝶入路最大的风险和困难所在，而且许多作者报道增生的骨质血运丰富，也增加了手术的难度。医院曾报道在神经导航系统引导下实施了经蝶窦垂体腺瘤切除术。术中定位准确，无并发症，术后短期疗效很好，影像学显示肿瘤完整切除，生长激素降至正常水平。放疗有可能导致异常增生的骨纤维肉瘤变，应尽量避免。
6.低磷血症：低磷血症是由于纤维结构不良骨组织中成纤维生长因子23（fibroblastgrowthfactor23，FGF23）过度表达所致。FGF23水平越高，肾脏丢失的磷酸盐越多，临床出现佝偻病表现越明显。随着年龄增长，肾脏磷酸盐的丢失可自发缓解，可能是纤维结构不良骨组织内部GNAS突变的骨骼干细胞消亡，导致磷酸盐代谢“正常化”。治疗可选用磷酸盐和活化维生素D。
7.Cushing综合征：患者在出生前已有皮质醇增多，因而新生儿期即可出现临床症状，是早期死亡原因之一。临床症状包括小于胎龄儿、满月脸、生长缓慢、高血压、肾脏钙质沉积、多毛和高血糖等。但Cushing综合征能够自发缓解，这可能是由于Gsα突变存在于肾上腺皮质胎儿带细胞中，而该结构在出生后迅速退化，至1岁时消失。Cushing综合征自发缓解的患者有可能发展为肾上腺皮质功能不全，应长期监测其肾上腺皮质功能。Cushing综合征MAS患儿常有胆汁淤积性肝炎，故肝毒性药物如酮康唑应避免使用。美替拉酮（Metyrapone）通常有效，起始剂量mg?（m2）-1·d-1，最大量mg?（m2）-1·d-1。合并心脏和肝脏疾病提示预后不良，应尽早切除肾上腺。
MAS患儿的预后尚可，寿命可达正常，但因严重的骨骼畸形生活质量常低下。大部分成人可怀孕生子（较正常人稍困难）。该病是由于体细胞突变所致，没有遗传倾向，所以第二胎及子代不受影响。由于本病可累及多个脏器，临床表现复杂，容易造成漏诊、误诊，故提高对本病的认识，争取及早诊断并治疗以提高生活质量，减轻各种并发症对患者及其家庭来说大有裨益。
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