患者住院号:×××,男性,29岁,汉族,上海市人。职业:IT职员。因“智能减退、言语不利伴行走不稳进行性加重9年”于神经内科。
现病史患者家属发现患者在20岁开始出现智能减退,表现为反应慢、应答少、计算力下降,伴有言语不利、饮水呛咳,行走不稳易跌倒,并常有大便解在身上。无头晕、头痛,无肢体麻木或乏力,无肢体抽搐、意识丧失等。
既往史、个人史和家族史5岁时因腹泻于外院就诊,腹部B超检查发现脾脏肿大,反复就医无法明确病因。患者为足月顺产。大专学历,自幼学习成绩中下。否认父母近亲婚配或家族中有类似疾病患者。
体格检查体温36.8oC,心率78次/分,呼吸18次/分,血压/80mmHg(1mmHg=0.kPa),身高cm,体重76kg。神清,发育正常,营养良好,对答切题。小颅;蹼颈;略向右侧斜颈;双侧呈高弓足、足内翻。全身皮肤黏膜未见异常。浅表淋巴结未触及肿大。心肺无异常。腹软,无压痛、反跳痛。肋下肝、脾未扪及。
神清,发音顿挫,计算能力下降。双瞳孔等大等圆,对光反应灵敏;眼球左右活动可,上下活动不能。双耳听力气导≥骨导,Weber试验居中;伸舌无歪斜。余脑神经无异常。四肢肌力5级,肌张力增高,腱反射活跃为(+++),踝阵挛可及,病理征(-)。指鼻、轮替试验稍差。四肢深浅感觉无异常。闭目难立征(-),直线行走试验(-)。
实验室检查
1.血常规:白细胞5.11×/L[参考值:(4~10)×/L],中性粒细胞64.4%,淋巴细胞27.4%,单核细胞5.7%,嗜酸性粒细胞2.3%,嗜碱性粒细胞0.2%;红细胞5.27×/L[参考值:(3.5~5.0)×/L],血红蛋白g·L-1(参考值:~g·L-1);血小板×/L[参考值:(~)×/L]。
2.肝功能:丙氨酸转氨酶38U·L-1(参考值:7~40U·L-1),天冬氨酸转氨酶27U·L-1(参考值:13~35U·L-1),碱性磷酸酶75U·L-1(参考值:50~U·L-1),白蛋白48g·L-1(参考值:40~55U·L-1)。
3.血脂全套:总胆固醇5.92mmol·L-1(参考值:2.80~5.90mmol·L-1),高密度脂蛋白胆固醇0.98mmol·L-1(参考值:0.80~1.80mmol·L-1),低密度脂蛋白胆固醇3.56mmol·L-1(参考值:1.30~3.70mmol·L-1),三酰甘油3.88mmol·L-1(参考值:1.80mmol·L-1)。
4.氨基酸与酰基肉碱、尿有机酸谱基本正常,FXN基因(Friedreich’s共济失调的致病基因)未见异常。
其他辅助检查
(1)头颅MRI:左侧额叶少许脑缺血灶;幕上脑室系统略扩大。
(2)腹部B超:脾脏肿大,为mm×42mm;肝脏未见明显异常。
(3)心超:正常。
(4)电测听:双耳神经性耳聋,高频为主。
(5)眼科检查:双眼视力正常;角膜未见异常色素沉着;眼底摄片未见明显樱桃红斑。
(6)肌电图正常。
(7)脑电图正常。
(8)骨髓穿刺:骨髓像增生活跃,粒系增生左移,部分伴退行性变。红系部分有轻度血红蛋白充盈不足,铁染色示有铁利用障碍表现。涂片上可见少量异形淋巴细胞。
(9)韦氏成人智力测验得分低于平均水平[其中语言商47分、操作商54分、总智商45分(正常值均应84分)];记忆测验50分(正常值:84分)。
(10)全身长骨X线片:全身长骨未见明显发育、结构异常。
诊断和鉴别诊断病史特点(1)患者男性,幼年起病;(2)主要临床表现为智能减退、言语不利及行走不稳,慢性病程;(3)体格检查发现眼球垂直运动障碍、四肢肌张力高、腱反射活跃,并有先天性体征,如:斜颈、高弓足、足内翻等;(4)自幼腹部B超提示脾脏肿大,病因不明;(5)患者为足月顺产。否认父母近亲婚配或家族中有类似疾病患者。
定位诊断患者计算力、记忆力减退,定位于高级皮质;四肢肌张力增高、腱反射活跃定位于双侧锥体束;斜颈、行走不稳、构音障碍定位于锥体外系。
综上所述,此患者属于神经系统定位之“系统性病变”范畴,累及锥体系、锥体外系等多系统。
定性诊断患者幼年起病,症状缓慢进行性加重,此外,患者还存在脾脏肿大,因此可统称为“神经内脏综合征”,考虑遗传代谢病可能性大。引起肝脾肿大及神经系统病变的常见疾病有以下几种,复习文献发现其中部分疾病具有特征性眼球活动障碍(表1)。
戈谢病(Gaucher’sdisease,GD)即葡萄糖脑苷脂酶缺乏症,是常染色体隐性遗传脂质沉积病,肝脾肿大或脾功能亢进是最常见的征象,同时有骨骼受累表现,X线特征为骨皮质变薄、长骨远端增宽、易自发骨折。其中Ⅱ型和Ⅲ型戈谢病表现为进行性神经系统损害及内脏肿大,水平性眼球活动障碍是其较明显的体征,还可出现皮肤色素沉着、结膜*斑。血浆壳三糖酶活性明显增加,可达正常值的倍;骨髓穿刺液中一般可找到戈谢细胞;外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性降低是其确诊实验室指标。
本病例虽然存在神经系统损害及脾肿大,但表现垂直而不是水平眼球运动障碍,无脾功亢进、皮肤及骨骼改变,故此诊断可能性小,可行外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测以排除。
神经节苷脂贮积症(Gangliosidosis)为一组常染色体隐性遗传性溶酶体疾病,主要分为GM1型和GM2型,分别由β-半乳糖苷酶和β-氨基己糖苷酶缺乏而引起。
主要临床表现为智力运动发育倒退、共济失调、视力障碍、眼底樱桃红斑,对声音刺激有惊跳反应,可有顽固性抽搐,丑陋面容,肝脾肿大,多发性骨发育不良。本例患者未见明显视力改变,无惊跳,无丑陋面容,骨发育未见异常,故此诊断可能性小,可进一步测定其血白细胞β-半乳糖苷酶活性或β-氨基己糖苷酶活性以排除。
肝豆状核变性(Wieson’sdisease)又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病,铜大量沉积在肝、肾、脑、眼等组织中引起。临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神智能症状、肾功能损害及角膜K-F环。血清铜总量降低,尿铜排出量增高,肝细胞含铜量增高是最敏感指标。本病例肝功能无明显异常,角膜无K-F环,此诊断可能性小。
甲基丙二酸尿症(Methylmalonohomocystinuria)或甲基丙二酸血症是先天有机酸代谢异常中最常见的病种,是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称。从病因上分为遗传性和继发性,后者常继发于维生素B12缺乏。遗传形式多为常染色体隐性遗传,包括甲基丙二酰辅酶A变位酶和辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷两大类。多于婴儿期出现智力、运动落后,肌张力低下,变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早,并且严重。
少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病,甚至终身不发病。常伴有肝脏明显肿大、肝功能异常、骨质疏松、慢性肾损害及多脏器损害。可有眼睑、眼球癫样跳动。尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。本病例尿有机酸谱未见明显异常,可除外此诊断。
尼曼-匹克病(Niemann-Pickdisease)尼曼-匹克病是一种罕见的异质性常染色体隐性遗传疾病,由于神经鞘磷脂(sphingomyelin,SM)在溶酶体中沉积,导致单核巨噬系统及神经系统内聚积大量的含有SM的泡沫细胞,出现肝、脾肿大,慢性进展的中枢神经系统退行性病变如共济失调、张力失调、语言障碍、垂直性核上性眼肌麻痹。根据临床表现(发病年龄和有无神经系统症状)、溶酶体酸性神经鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase,ASM)含量及脂质贮积量可分为5型。其中A、B型肝脾肿大较C型明显,眼底检查常见樱桃红斑,ASM活性明显降低,而C型ASM活性仅轻度降低或正常。骨髓穿刺涂片常可见泡沫细胞。皮肤成纤维细胞filipin染色可见细胞核周围密集的荧光,提示细胞内未酯化胆固醇异常聚集,可作为确诊尼曼皮克病的主要手段。本例患者为慢性智能减退、共济失调,伴脾肿大,并出现特征性垂直性核上性眼肌麻痹,高度怀疑此诊断。
基于以上鉴别诊断考虑,进一步对患者进行了相关检查:
1.酶学检查:β-半乳糖苷酶.89nmol·mg-1·h-1(参考值:78.39~.44nmol·mg-1·h-1),酸性鞘磷脂酶7.35nmol·mg-1·17h-1(参考值12.02~.50nmol·mg-1·17h-1),壳三糖酶:56.98nmol·mL-1·h-1(参考值3~47nmol·mL-1·h-1)。
2.7-酮基胆固醇:ng·mL-1参考值:20ng·mL-1)。
3.基因检测:提示患者NPC1基因(尼曼-匹克病C型致病基因)双杂合突变:c.TA;p.FL及c.GA;p.RQ。其父母经知情同意后测序验证发现:其中c.TA来自其母亲,c.GA来自其父亲(图1)。c.GA引起该位点对应的精氨酸突变为谷氨酰胺,为已知突变[1]。c.TA为新发突变,引起该位点编码的苯丙氨酸突变为亮氨酸,经polyphen-2软件预测为致命突变(1.00分,