本文医院呼吸二科段效*、陈艳萍和李林瑞，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十期。
特发性肺含铁血*素沉着症是一种少见、病因不明、好发于儿童的以弥散性肺泡毛细血管反复出血、肺间质含铁血*素沉着为显著特点的疾病。该病最先于年由Virchow报告，年Ceelen通过病理检查发现患儿肺内含有大量含铁血*素巨噬细胞。特发性肺含铁血*素沉着症的年发病率为0.24/万~1.23/万，儿童中男女发病率无明显差异，成人中以男性居多。目前认为特发性肺含铁血*素沉着症可能与免疫功能异常相关。反复咯血、缺铁性贫血和弥散性肺浸润三联征是特发性肺含铁血*素沉着症的特征性表现。经铁染色检测痰、胃液、支气管肺泡灌洗液中的含铁血*素细胞为重要的诊断方法，对痰液检查阴性的患者进行高分辨率计算机体层摄影（CT）检查具有一定的诊断意义。免疫抑制治疗是特发性肺含铁血*素沉着症的主要治疗方法，对急性出血期及维持阶段的患儿均有效。
1.病例介绍
患儿女，11岁，主因“发热、咳嗽3d，气促、心悸、面色苍白1d”入院。患儿入院前3d出现发热，体温最高达38.6℃，稍有单声咳，无咳痰，无腹泻、呕吐，医院诊断为“肺炎”，给予头孢哌酮舒巴坦钠、氨溴索等输液治疗，患儿仍反复发热，入院前1d凌晨出现心悸，并伴有气促、面色苍白、乏力，医院予鼻导管吸氧处理，患儿气促、面色苍白、乏力无明显改善，为求进一步诊治转入我院。
既往史：无结核接触史。入院前15个月曾因“重症肺炎并急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭，中度贫血”医院，接受抗感染、机械通气等综合治疗，症状好转出院。
个人史、家族史：无特殊。
入院查体：体温38.3℃，脉搏次/min，呼吸频率48次/min，血压/65mmHg(1mmHg=0.kPa)，体重31kg，神志清楚，精神一般，无皮疹、皮下出血，全身浅表淋巴结未扪及肿大，胸廓正常，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双肺未闻及啰音，心率次/min，心律齐，心音有力，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。四肢肌张力正常，双侧膝反射正常，跟腱反射正常，克氏征阴性，布氏征阴性，巴氏征阴性。
辅助检查：入院当天血常规：白细胞计数14.67×/L，中性粒细胞比例88%，淋巴细胞比例9.2%，血红蛋白浓度g/L，血小板计数×/L；入院第4天血常规：白细胞计数9.93×/L，中性粒细胞比例74.8%，淋巴细胞比例17.6%，血红蛋白浓度97g/L，血细胞比容0.，血小板计数×/L。入院后23d血常规：白细胞计数12.62×/L，中性粒细胞比例35.7%，淋巴细胞比值50.9%，红细胞计数3.48×/L，血红蛋白浓度86g/L，血小板计数×/L，血细胞比容0.，平均血红蛋白含量24.8pg，平均血红蛋白浓度g/L。大小便常规检查无异常。血气分析：酸碱度（pH）7.47，动脉血氧分压（PCO2）55mmHg，氧气分压POmmHg[吸入氧气浓度（FiO2）0.25]，碳酸氢盐（HCO3-）23.3mmol/L，碱剩余（BE）0.1mmol/L。电解质、肝、肾功能、心肌酶：均正常。凝血功能：正常。弥漫性血管内凝血（DIC）全套：正常。血管炎全套：正常。免疫全套：正常。狼疮全套：正常。呼吸道病毒九项：副流感病毒阳性。肺炎支原体抗体：阳性。C反应蛋白：74.7mg/L。痰培养：金*色葡萄球菌、缓症链球菌均对万古霉素敏感。过敏原筛查：正常。胸部计算机体层摄影（CT）检查（见图1）：两肺弥漫性分布大片状高密度影，密度淡且不均匀，警惕弥漫性肺间质疾病。入院后14d胸部X线摄影检查：两肺野片状高密度影可见明显吸收，两肺纹理仍增多、模糊。入院后29d胸部X线摄影检查：与入院后14d胸部X线摄影检查结果对比，双肺透亮度仍明显减低。入院后7个月胸部X线摄影检查：与入院后29d胸部X线摄影检查结果对比，双肺透亮度明显增高，双肺野大片状影有所吸收。心脏彩超：二、三瓣少量反流；左心收缩功能正常。痰涂片铁染色：未见铁染色阳性颗粒或含铁血*素吞噬细胞。胃液涂片铁染色：镜下见散在铁染色阳性颗粒及可疑含铁血*素吞噬细胞。纤维支气管镜检查提示支气管内膜炎症，未见活动性出血。支气管肺泡灌洗液（BALF）涂片抗酸染色+墨汁+过碘酸雪夫氏（PAS）染色+铁染色：抗酸染色未见抗酸杆菌，可见少量脱落的上皮细胞，墨汁及PAS染色未见真菌孢子或菌丝结构，铁染色可见少数铁染色阳性的肺含铁血*素细胞（见图2）。
诊治经过：将患儿首先收住我院呼吸二科，予鼻导管吸氧，头孢唑肟抗感染，磷酸肌酸钠护心等对症支持治疗，气促、心悸等症状无明显好转。动脉血气分析提示呼吸衰竭，4h后转儿科重症监护治疗病房（PICU）治疗。予美罗培南、替考拉宁、阿奇霉素抗感染，并予气管内插管呼吸机辅助通气（入院当天至第2天）、经鼻持续气道正压（nCPAP）辅助通气（入院第2天至第3天），患儿体温降至正常，气促、心悸稍好转，后改为鼻导管给氧，入院后14d再次转入呼吸二科。因患儿血红蛋白逐渐下降，结合其胸部CT示两肺弥漫性分布大片状高密度影，考虑肺含铁血*素沉着症。行胃液、痰液涂片铁染色检查，结果显示胃液涂片散在铁染色阳性颗粒及可疑含铁血*素吞噬细胞。为进一步明确诊断于入院后19d行纤维支气管镜检查，并送BALF行铁染色，见大量肺含铁血*素细胞（见图2）。为排除支气管动脉畸形并出血于入院第28天下午在局部麻醉下行“经皮选择性动脉造影术+支气管动脉栓塞术”，术中未见双侧支气管动脉异常增粗，可见支气管动脉远端造影剂外渗，为弥漫性出血。故可明确诊断为“①特发性肺含铁血*素沉着症（idiopathicpulmonaryhemosiderosis，IPH）（急性肺出血期）；②重症肺炎并呼吸衰竭”。入院后29d患儿再次出现发热，偶有咳嗽，咯血1次，量约5mL，心悸、气促加重，伴发绀，血氧饱和度80%~83%。再次转入PICU，予nCPAP辅助通气、头孢吡肟抗感染，并给予甲泼尼龙4mg·kg-1·d-1，分2次静滴，患儿气促、心悸症状逐渐缓解，4d后改口服泼尼松2mg·kg-1·d-1维持治疗，入院后33d停鼻导管给氧，入院后35d气促、心悸症状消失，予办理出院。出院后泼尼松2mg·kg-1·d-1维持治疗3个月后减量至1mg·kg-1·d-1维持。出院后半年，胸部X线摄影复查示双肺野片状影明显吸收。
2.讨论
2.1IPH概述
IPH是一种少见、病因不明、好发于儿童的以弥散性肺泡毛细血管反复出血、肺间质含铁血*素沉着为显著特点的疾病。该病最先于年由Virchow[1]报告，年Ceelen通过病理检查发现患儿肺内含有大量含铁血*素巨噬细胞[2]。年Waldenstrom[3]对IPH的临床特征进行总结，其特点是弥散性肺浸润、缺铁性贫血以及痰、胃液、BALF或肺组织内有含铁血*素巨噬细胞。IPH病因至今未明，一般认为该病与遗传、免疫、牛乳过敏、环境因素和铁代谢异常有关，现倾向认为其与免疫相关。既往认为该病的预后较差，近年研究报告其生存率较前升高，但存活患儿有不同程度的肺功能损害，儿童健康受到严重影响。
2.2IPH流行病学
IPH的发病率低，目前我国尚无确切的发病率统计。许多被诊断为IPH的病例可能是弥漫性肺泡出血综合征（diffusealveolarhaemorrhage，DAH）患儿，随着诊断技术的进步，已被归类为相应疾病。张晶莹等[4]对儿童弥漫性实质性肺疾病进行分类诊断研究，发现IPH占儿童弥漫性实质性肺疾病的32.3%，仅次于闭塞性细支气管炎。IPH多发生于10岁以下儿童，尤以1~2岁居多，成人病例较少见，约占20%。据文献报告，IPH的年发病率为0.24/万~1.23/万，儿童中男女发病率无明显差异，成人中以男性居多[2]。
2.3IPH发病机制
目前认为IPH可能与免疫功能异常相关。有研究显示，在急性IPH前期由循环免疫复合物激活补体系统，促使中性粒细胞等细胞释放介质破坏肺泡结构，最终引起肺出血并加重肺泡壁纤维化[4]。多例病理解剖显示，病变周围存在较多的含铁血*素细胞、淋巴细胞、间质肥大细胞，肺泡上皮细胞内空泡化，肺泡毛细血管基底膜出现局部增厚和断裂，但至今仍未有相关实验检查发现血管炎、毛细血管炎、肉芽肿形成或任何特异性免疫复合物沉积等病理改变[5]。牛奶过敏也可能是肺泡出血的原因，最近研究报告，8例有反复呼吸症状、缺铁性贫血以及阳性血清牛奶沉淀素的婴儿，在饮食中剔除牛奶后症状明显好转，其中3例再次食用牛奶后症状反复[6]。还有学者提出铁代谢障碍学说。但以上研究均不能完全解释整个发病过程。
2.4IPH临床表现
IPH的典型临床表现为反复发作的咯血、缺铁性贫血和双肺浸润影三联征。临床上可分为三期：急性出血期、慢性反复发作期、静止期或后遗症期。急性出血期可有面色苍白、咯血、气促、咳嗽、疲乏等表现，合并感染时有发热。咯血是IPH最具诊断价值的症状，严重病例可呈大咯血表现。小儿因不会咳痰、痰多咽下而不易发现，或仅表现为黑便，或由于家长疏忽未提供咯血这一重要病史，均可导致误诊。体征可有呼吸音增粗、湿啰音或哮鸣音，心尖部可闻及收缩期杂音。慢性反复发作期常有慢性咳嗽、气促、低热及贫血所致的心悸、乏力，部分患者有肝脾肿大、杵状指（趾）。静止期或后遗症期稍有咳嗽、气促，常无咯血或贫血。病程后期可并发肺动脉高压、肺心病和呼吸衰竭。自患儿的痰液、胃液、BALF中找到含铁血*素细胞是确诊本病的最重要依据，年幼儿不会吐痰，可取胃液寻找。对于可疑病例，应反复多次检查以提高阳性率，而且对于痰液、胃液含铁血*素细胞阴性者，可做支气管肺泡灌洗，因BALF含铁血*素细胞的阳性率高[7]。
IPH早期胸部X线摄影检查常无异常改变。随病情进展，各期呈现不同表现：①急性肺出血期：胸部X线摄影表现可呈多样性，常为边缘不清、浓淡不一的云絮状影，多涉及双侧，右侧多见，以肺门区及两中下肺野居多，而肺尖部较少，亦可见两肺广泛磨玻璃样改变，肺部病变多在1~2周内明显吸收，有时可延续数月或反复出现；②慢性反复发作期：两肺广泛分布小结节影及细小的网状影。随着病变进展网状影渐渐增多变粗。若有新鲜出血，则在存在细网状影的基础上，同时有磨玻璃影出现；③静止期或后遗症期：肺纹理增多而粗糙，可有小囊样透亮区或纤维化改变，并可出现肺动脉高压和肺心病的X线摄影征象。通过胸部CT尤其是高分辨率CT检查可更早发现中下肺野弥漫性小结节状阴影，这对本病的早期诊断有重要意义。
2.5IPH诊断及治疗
IPH诊断的主要依据应包括：①反复发作性咳嗽、咯血和贫血症状；②胸部X线摄影检查或CT检查显示弥散性肺浸润和肺间质改变；③痰、BALF、胃液或肺组织中找到含铁血*素细胞；④除外其他继发性肺含铁血*素沉着症，如血管炎、风湿性疾病、免疫缺陷病、血管球性肾炎、肺结核、支气管异物、血管畸形和反复支气管肺炎等。具备①、②条者可作为疑似病例，按IPH进行治疗；具备①~④条则可确诊[8]。本例患儿为学龄儿童，其首发症状包括发热、咳嗽、气促、面色苍白等。血红蛋白进行性下降，呈小细胞低色素性贫血。BALF、胃液中找到含铁血*素细胞。胸部CT检查：两肺见弥漫性渗出病灶，呈毛玻璃样改变，提示弥漫性肺间质疾病。血管炎全套、狼疮全套、心脏彩超等检查结果均正常，排除了其他疾病继发性肺含铁血*素沉着症的可能。符合上述4条，可确诊为IPH。
回顾本例患儿的诊治过程可积累一些经验：①年龄较大的学龄期儿童也可以不表现为咯血，而仅有气促、贫血症状，甚至病初血红蛋白下降不明显易被忽视，需动态监测血红蛋白，如进行性下降，应考虑IPH可能；②对于急性暴发起病的肺弥漫性浸润，除常见肺炎外，应警惕IPH可能，特别是在咳嗽症状及肺部啰音不明显，治疗效果又非常好的情况下，尤其应考虑；③对于疑似病例，应尽早行纤维支气管镜检查，以提高IPH的诊断率。文献报告含铁血*素细胞检查的阳性率约60%，对部分患者反复多次在痰涂片和胃液中查不到含铁血*素细胞，但在BALF中可以发现，BALF中检查含铁血*素细胞的阳性率达92%[7]，这提示纤维支气管镜检查可提高含铁血*素细胞的阳性率；④此病反复发作，故仔细回顾既往病史尤为重要。
对于IPH，应以免疫治疗为主，因肾上腺皮质激素能抑制抗原抗体反应，抑制巨噬细胞进入炎症区域和其吞噬作用，可改善毛细血管通透性，并具有抗炎及减少肺纤维化的作用。小剂量激素长期维持治疗可降低复发风险，改善预后。对于激素治疗效果不佳、反复或顽固出血的IPH患儿，可选用免疫抑制剂进行治疗，激素和硫唑嘌呤的联合应用可减少激素用量，降低激素的不良反应。因不同个体对药物的代谢能力不同，治疗过程中应监测血象和肝功能。丙种球蛋白可用于反复、顽固性肺出血患者及肾上腺皮质激素的辅助治疗。对伴严重出血者需行机械通气，重症病例常规机械通气失败时可应用体外膜肺氧合，效果显著。对出现肺纤维化、肺功能严重受损的IPH患儿，可行肺移植，但预后较差。
2.6学术争鸣
许多临床医师未理解IPH和DAH的差异，故难以作出正确诊断，甚至误诊。任何原因引起广泛的肺泡毛细血管内皮细胞损伤，导致肺泡腔内出血，在病变过程中均可发生DAH。DAH的病因广泛，包括感染，中毒，药物，化学性、细胞毒制剂，免疫相关或非免疫相关的肺、肺-肾和系统性血管炎，结缔组织疾病等；以前将儿童DAH区分为原发性和继发性肺含铁血*素沉着症，而最新的儿童DAH分类则依据是否存在肺泡毛细血管炎[9]。IPH属于无肺泡毛细血管炎的DAH，需排除其他已知病因方可诊断。IPH作为儿童最经典的DAH，也许是由尚未被认识的免疫介导的特异性疾病所致。
3.小结
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