撰文：mumu
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亮点
特应性皮炎（湿疹）的临床相关知识全面概况和解读。
年3月25日，医院皮肤科和皮肤慢性瘙痒研究中心的SonjaSt?nder博士在《TheNewEnglandJournalofMedicine》上发表了一篇名为“AtopicDermatitis”的文章。文中从流行病学特征、临床特征、诊断、共存条件、发病机理和治疗方法全面介绍了最常见的炎症性皮肤病之一——特应性皮炎（湿疹）。其通常在童年时期出现，并可能持续到成年;较少见于中年或晚年才出现。该疾病的特点是反复发作，瘙痒，局部湿疹，并常季节性波动。
在过去的几十年中，特应性皮炎的患病率和发病率不断增加。全球疾病负担研究根据劳力丧失修正寿命年数据显示，儿童的患病率为15%至20%，成人的患病率高达10%，使特应性皮炎成为第15位最常见的非致命性疾病和疾病负担最高的皮肤病。在一项回顾性研究中，特应性皮炎患者的医疗保健利用率和年治疗费用高于无特应性皮炎的配对对照组，并且与疾病的严重程度有关。男女都会受到影响，且患病率因种族和民族而异。例如，在美国，黑人儿童的患病率（19.3%）高于白人儿童（16.1%）。高收入和工业化国家患病率的上升初步归因于环境因素，如暴露于空气污染和家庭卫生用品。
特应性皮炎的临床特征因年龄、疾病分期、种族或民族以及地理位置而异。在白人和黑人患者中，典型的急性病变是湿疹的局限性斑块（图1A到1D）；在黑人患者中，红斑更常呈紫色，甚至不可见。病变以丘疹、丘疹小泡、水肿、结痂和鳞屑为特征（图1E），愈合后伴有色素沉着或色素减退。严重的特应性皮炎湿疹区域合并成更大范围的泛发性皮肤发红（红皮病）（图1F）。在儿童中，湿疹可能广泛分布于于身体，包括头部、面部、脸颊（图1A和1B）以及手臂和腿部，儿童尿布覆盖的皮肤区域也经常涉及。随着患者年龄的增长病灶往往更加局限和局限于四肢，以腘屈肌和手、小腿和脚、颈、眼周区域为主。手足皮炎的发病率在成人中高于儿童。病变的出现也因种族、民族和地理区域而异。已有文献提出白人、黑人或亚洲人患者更常见的表型，但这些发现尚需证实。例如，躯干上的皮损可在所有种族和民族中发现，但在亚洲界限最明显和最常见。瘙痒是特应性皮炎的标志，瘙痒的强度大致与疾病的严重程度相对应。由于压力、体育活动或环境的高温、潮湿以及接触羊毛衣物引起的出汗会加重瘙痒。与瘙痒有关的抓挠会引起抓破、出血或形成出血性结痂。持续抓挠可导致地衣化(图1G)，以及结节性痒疹。特应性皮炎患者有一系列相关的临床症状，如侧眉稀疏（图1B）或手掌皱褶密度和深度增加。大多数患者（75%）即使在湿疹缓解期间，也会出现皮肤干燥（干燥）（图1E）。这些症状的存在有助于确定特应性皮炎的诊断，但没有这些症状并不排除特应性皮炎的可能性。特应性皮炎有一个慢性，波动的过程。然而，上述的临床症状和慢性搔抓相关的损伤，在湿疹静止期间仍然存在。慢性和复发性湿疹，严重瘙痒以及特应性皮炎的皮肤病并发症导致患者及其家属的生活质量下降，如中断睡眠，降低工作或学习的效率，对情绪和社会生活产生负面影响，甚至引起抑郁、焦虑和自杀倾向。
特应性皮炎的临床诊断是基于皮肤病变的形态特征和分布、相关临床体征以及特征性病史。美国皮肤病学会建立了用于诊断该疾病的核心特征（图2）。特应性皮炎的严重程度可在实践和临床试验中通过使用多项目评分工具进行量化，如湿疹面积和严重程度指数（EASI）和评分特应性皮炎（SCORAD）量表。EASI评估四个身体部位（头部、躯干、手臂和腿部）的皮肤发红、变厚、剥皮和地衣化的严重程度以及皮肤受累的百分比。总分为0到72分不等。EASI评分为7分或更低是轻度、8-21中度、22-50重度和51-72非常严重。SCORAD评分考虑了比EASI评分更多的病变类型和身体面积，并根据所涉及的皮肤面积和红肿、渗出、结痂、地衣化和干燥的严重程度进行计算，分别评估头部、颈部、手臂、腿部、前躯干、背部和生殖器。该评分根据两个分视觉模拟量表（一个是失眠量表，一个是瘙痒量表）报告患者症状的严重程度。总分从0到分不等，25分或更低表示轻度，26到50分表示中度，51到分表示重度。
特应性皮炎患者还有“特应性进行期”的风险，即依次发生过敏性疾病，包括食物过敏(尤其是儿童)、过敏性鼻炎、鼻结膜炎和哮喘。这种明显的过敏诱导被认为与皮肤屏障受损有关，随着过敏原的渗透和免疫系统对过敏原的反应，CD4+辅助型T细胞2(Th2)做出反应，随后产生B细胞抗体。任何年龄的特应性皮炎患者由于皮肤屏障缺陷、细菌皮肤定植(特别是金*色葡萄球菌)和皮肤微生物群改变，都有发生细菌、病毒或真菌皮肤感染的风险。由于皮肤感染，特应性皮炎患者比非特应性皮炎患者发生危及生命的全身感染(如骨髓炎、脓毒性关节炎和心内膜炎)的风险更高。
在特应性皮炎的发病机制中发挥作用的因素有：遗传和环境之间的相互作用、皮肤屏障功能障碍、微生物失衡、免疫失调和环境引发的皮肤炎症(图3)。炎症被认为是由表皮屏障的破坏和激活表皮炎症树突和先天淋巴细胞,这些细胞吸引并与Th2细胞相互作用产生。湿疹性病变的直接机制是与Th2细胞失调相关的炎症。被激活的T细胞向皮肤释放细胞因子，主要是白细胞介素-4、白细胞介素-13和白细胞介素-31，它们激活下游Janus激酶(JAK)通路。细胞因子通过激活B细胞和浆细胞促进炎症、瘙痒和抗原特异性IgE的产生。研究已经确定了其他免疫内型，如与其他辅助T细胞通路(即Th1、Th17和Th22)激活相关的免疫内型，部分与种族或民族有关。例如，在亚洲患者中已经报道了Th2和Th17通路的激活，而在欧洲血统的患者中，主要是Th2通路的激活。在患有特应性皮炎的黑人患者中，Th1和Th17通路没有激活。这些差异可以解释不同种族或民族的湿疹皮损的不同表现。然而，靶向Th2通路中的介质和细胞因子似乎是最有希望的个体化治疗方法。在促进皮肤屏障功能障碍的遗传因素中，丝聚糖蛋白（FLG）基因的突变最为突出，影响30-50%的白人患者。FLG由上层表皮角质形成细胞产生，促进天然保湿因子和脂质基质的产生，起到砂浆的作用，使角质层中的角质形成细胞保持在一起。FLG功能缺失突变导致皮肤屏障形成紊乱，经表皮流失水分增加，引发皮肤干燥。皮肤脂质的缺乏也会减少表皮抗菌肽的产生，导致微生物失调症的增加。这种皮肤屏障的干扰使过敏原有可能穿透皮肤并引起过敏。环境因素在特应性皮炎的易感和恶化中发挥作用。已知的因素包括极端温度、紫外线辐射、空气污染(通过激活表皮芳基烃受体)、水硬度增加和家用产品使用频率增加。这些因素中的最后一个是“卫生假说”，该假说认为，在西方国家，清洁度的提高导致感染率的下降，这与过敏性疾病和自身免疫性疾病(包括特应性皮炎)的发病率增加有关。对特应性皮炎患者皮肤微生物群的研究表明，其主要由致病性金*色葡萄球菌定植。这种微生物群的变化，以及表皮抗菌肽的减少，可能对湿疹区域脓疱和皮肤脓肿的发展有临床意义。特应性皮炎的瘙痒感是基于角质形成细胞、肥大细胞和免疫细胞（T细胞和嗜酸性粒细胞）释放的瘙痒原与皮肤中的小感觉神经纤维之间的信号传导。瘙痒原包括Th2细胞因子（尤其是白细胞介素-4、13和31）、胸腺基质淋巴细胞生成素（一种上皮细胞衍生的促炎症细胞因子）、组胺、蛋白酶和神经肽。这些瘙痒原与表皮和真皮的感觉C-神经纤维和Aδ-神经纤维上的受体结合，感觉瘙痒和疼痛。特应性皮炎患者除了瘙痒外，还经常报告湿疹性皮肤区域有包括灼痛和刺痛在内的疼痛感。大多数瘙痒原与非组胺能神经纤维结合。一小部分（5%）的皮肤C神经纤维对组胺敏感；然而，用抗组胺药阻断组胺1受体并不能控制瘙痒。因此不建议使用组胺1受体抗组胺药来控制瘙痒。瘙痒原不仅在炎症时释放，在抓挠时也会释放。这可能导致神经纤维因瘙痒-抓挠循环而变得超敏，这一假设与患者在抓挠止痒后瘙痒加剧的报告相一致。
特应性皮炎的治疗方式根据疾病的临床阶段（轻、中、重度）、所涉及的体表面积、年龄、共存条件、患者正在服用的药物、瘙痒程度、生活质量受损程度以及患者的治疗目标选择。对于所有疾病阶段，建议采取一般措施，如使用润肤剂（含或不含止痒剂），避免感染和触发因素。当湿疹发生时，建议首先使用局部免疫抑制疗法。Crisaborole作为一种磷酸二酯酶-4抑制剂，最近在美国被批准用于治疗特应性皮炎，但并非所有国家都可以使用。对于中度湿疹，可应用紫外线光疗，但儿童和年轻人不使用，因为长期使用可能诱发皮肤癌。对于严重的特应性皮炎，使用一些传统的全身免疫抑制剂，如糖皮质激素，环孢素，或甲氨蝶呤已。然而，这些药物并不针对特应性皮炎中免疫失调的特定部位，并可能导致严重的不良事件，包括肝肾功能障碍。年冠状病毒病（Covid-19）大流行时，包括美国皮肤病学会在内的大多数皮肤病学会都建议特应性皮炎患者继续接受全身免疫抑制治疗，除非他们的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）检测呈阳性。对于试验阳性的患者，在从Covid-19恢复后可以重新开始全身免疫抑制治疗。Th2靶向治疗的研究也已经取得了进展。有希望的药物是单克隆白细胞介素-4、13、22和31受体抗体、磷酸二酯酶-4抑制剂和JAK抑制剂（局部和全身），其中大多数已在2-3期试验中进行了测试。在一项比较研究中，与安慰剂相比，白细胞介素-4抗体dupilumab和JAK抑制剂abrocitinib都与特应性皮炎的体征和症状减轻有关；abrocitinib在2周时的瘙痒减轻程度优于dupilumab，除此之外，这两种药物的疗效相似。由于皮肤感染或哮喘恶化等不良反应，仍需仔细评估这些新疗法在敏感人群（儿童）和特应性皮炎典型并发症患者中的未来应用。例如，许多患者在接受dupilumab治疗后出现长期的功能损害性结膜炎，尤其是与季节性过敏性结膜炎合并时。JAK抑制剂具有血栓栓塞和癌症的风险，并可能与呼吸道感染、带状疱疹感染、头痛、恶心、腹泻和白细胞计数减少有关。
特应性皮炎是一种负担沉重的皮肤病，在儿童中发作时更甚。地理和种族或民族的差异，以及复杂的发病机制，阻碍了靶向治疗的发展。与该疾病相关的瘙痒影响生活质量，是治疗的重点和疗效的决定因素，也是治疗特应性皮炎新药开发的主要