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目录
《肝癌治疗行业研究（一）》
1肝癌的流行病学数据与市场容量
1.1流行病学数据
1.2市场容量
2肝癌的形成与转移
3肝癌的治疗方法与流程
3.1治疗流程概述
3.2肝肿瘤手术切除
3.3射频消融术
3.4肝移植法
4经肝动脉栓塞化疗
-------下期预告--------
《肝癌治疗行业研究（二）》
5靶向药与免疫治疗
5.1简介
5.2索拉非尼
5.3纳武单抗
6抗肝癌药物的研究进展
6.1研究概况
6.2上市药物
6.3注册前药物
6.4PhaseIII药物
6.5PhaseII-III药物
6.6PhaseII药物
6.7PhaseI-II药物
6.8PhaseI药物
一
肝癌的流行病学数据与市场容量
1.流行病学数据
肝癌是常见的癌症，NCCN指南指出84%的肝癌是原发性肝癌，即由肝脏发生而非从身体另一个区域的恶性肿瘤转移至肝脏的癌症。原发性肝癌可以分为几种类型，最常见的是肝细胞癌（HCC)。
WHOGlobalCancerStatistics数据指出，年全球肝癌新发病例预计将达到84万人，其中死亡病例78万人，死亡率约为93%。并且，近年来肝癌的发病率和死亡率均在上升。
数据来源：GlobalCancerStatistics，探针资本整理
亚洲、非洲和太平洋群岛是肝癌的主要发病区，且男性发病率高于女性。年至年的SEER数据显示，与黑人、西班牙裔和白人相比，亚洲人的HCC发病率最高。然而该预测也指出，未来15年，黑人和西班牙裔人的HCC发病率将会增加，且比率将保持最高。该预测同时指出年至年间出生的人群因其丙型肝炎病毒感染率增加而导致人群HCC发病率增加。
数据来源：GlobalCancerStatistics，探针资本整理
WHOCancerStatisticsinChina,数据显示，预计年中国肝癌新发病例46.61万人，约占到世界总发病人数的50%。其中，死亡病例42.21万人，死亡率超过90%。其中，男性发病率约为女性的2.8倍。
数据来源：CancerStatisticsinChina，探针资本整理
2.市场容量
据《TheLancet》数据，年中国癌症患者为治疗肝癌的平均支出为美元，折合约6万人民币。根据WHOCancerStatisticsinChina,数据，年中国肝癌新发病例46.61万人，死亡率高达90%。若不考虑往年存活患者，仅考虑年新发患者，则中国肝癌治疗的现存市场容量为：46.61万人×6万人民币=.66亿人民币。
假设以中国患者治疗支出平均费用替代全球患者治疗支出平均费用，则全球肝癌市场为：84万人×6万人民币=亿人民币。
数据来源：探针资本
二
肝癌的形成与转移
根据NCCN指南，原发性肝癌HCC的起因未明。但某些风险因素（riskfactors），例如：乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）引起的病毒感染、肝硬化、遗传性血色素沉着症（GenticHemochromatosis,GH）、代谢紊乱、过量饮酒、*曲霉素（aflatoxin）中毒和非酒精性脂肪肝病（NAFLD），可诱发HCC的产生。
数据来源：NCCNGuidelinesforPatients:HepatobiliaryCancers，探针资本整理
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染，及肝炎与其他肝脏合并症或某些外部来源的联合作用是HCC最主要的致病因素。其中，HBV是HCC在亚洲和非洲致病的主要原因，而丙型肝炎病毒（HCV）感染是欧洲、日本和北美地区HCC的主要病因。美国肝移植中心的一项回顾性研究（RetrospectiveCohortStudy）发现，近15％和50％的美国患者分别感染HBV或HCV，约5％的患者有乙型肝炎和丙型肝炎的标志物。NCCN指南指出，乙型肝炎e抗原（HBeAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清阳性与慢性乙型肝炎病毒感染患者HCC风险的增加有相关性，且高血清HBVDNA和HCVRNA病毒载量是慢性感染患者发生HCC的独立危险因素。
图片来源：香港防癌会，探针资本整理
肝硬化是HCC的非病毒风险因素之一。NCCN指南指出，约60~80%的HCC患者有潜在的肝硬化，且这一数值在美国HCC患者中达到了90%。其中，酒精性肝硬化与其他风险因素如病毒性肝炎感染的协同作用对HCC发生有极大影响。
图片来源：NCCNGuidelinesforPatients:HepatobiliaryCancers，探针资本整理
遗传性血色素沉着症（GH）是由于HFE（Humanhemochromatosisgene）基因中存在突变而导致铁吸收过量的病症。最常见的GH相关的突变是CY，男性突变率高于女性。
NCHS（NationalCenterforHealthStatistics）的一项研究发现，患有GH致死亡的患者罹患肝癌的可能性是未患GH的患者罹患肝癌的23倍。
另外，包括肥胖、糖尿病、葡萄糖代谢受损和代谢综合征在内的代谢紊乱、过量饮酒或环境暴露于*曲霉毒素也是感染HCC的风险因素。NAFLD容易导致一系列在少量饮酒或不饮酒的人群中发生的以肝脏脂肪炎症变性为特征的组织学病变，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
肝癌细胞生长活跃、周围血窦丰富，极易侵袭包膜和血管，导致局部扩散和远处转移。HCC的局部扩散主要包括直接侵袭和浸润周围肝包膜。近肝被膜的癌结节也可浸润邻近器官和组织，如横膈、胃、结肠、右侧胸腔等。
HCC远处转移的常见组织、器官可包括肺、淋巴结、骨和肾上腺。约20%的HCC患者在治疗中会出现骨转移，主要是溶骨性改变，常见于中轴骨等部位。
三
肝癌的治疗方法与流程
1.治疗流程概述
肝癌的治疗一般可以分为三种类型，即局部治疗（localtreatments）、局部区域治疗（locoregionaltreatments）和系统治疗（systemictreatments）。
局部治疗（localtreatments）主要包括手术治疗、放射治疗和肝脏移植。
局部区域治疗（locoregionaltreatments）主要包括肝肿瘤手术切除（ablation）和肝动脉栓塞治疗（embolization）。
早期患者约占肝癌患者总数的?。早期治疗主要以局部治疗和肝肿瘤手术切除为主，其中手术切除是首选治疗途径。若不可手术则优选其他局部治疗方法，包括：消融、动脉直接治疗和放疗。
目前中国90%肝癌患者通过肝动脉栓塞合并化疗（TACE）进行治疗。TACE术是姑息疗法，可以延长中期肝癌患者8~10个月时间。中期患者占肝癌患者的约?。
数据来源：NCCNGuidelinesforPatients:HepatobiliaryCancers，探针资本整理
在体能状态和伴随疾病允许手术的患者中，如果患者符合UNOs标准，患者肝功能储备不充足或肿瘤位置不合适时，患者肿瘤不可切除，此时应评估患者是否可移植。
系统治疗（systemictreatments）又称全身治疗，对应肝癌晚期患者，主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。目前FDA批准的肝癌靶向药物包括：索拉非尼（核准）、瑞戈非尼（核准）、纳武单抗（核准）、仑伐替尼（核准）
资料来源：NCCNGuidelinesforHepatobiliaryCancers，探针资本整理
2.肝肿瘤手术切除
手术切除是肝癌治疗的优选方式，是指清除肿瘤或整个肝叶的一种手术，目的是根治肿瘤组织或去除尽可能多的肿瘤组织用以更高效地合并其他疗法。但手术指征要求严格，手术切除需癌细胞发现早，且肝脏其余部分都健康。仅有少部分患者（约20%，香港防癌会数据）可进行手术切除术，且手术的成功率也仅有约?。
根据NCCN指南并结合临床，肝肿瘤切除手术的患者需在医学上适合大手术（即：患者的一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变）。即，如符合下列情况可考虑行肝切除术：
——肝功能达到标准，即Child-Pugh分级达到A级且无门静脉高压症，但存在可切除的小的多发肿瘤和轻度门静脉高压现象；
——存在单个肿块，无大血管侵犯；
——有足够的肝脏可以保留，即：至少20%的肝脏组织无肝硬化，且至少30%-40%的肝脏组织符合Child-Pugh分级A级肝硬化，有适当的血管和胆管流入及流出通路。
下列情况下能否进行肝切除术存在争议，但可纳入考虑：
——存在局限和可以切除的多灶性疾病；
——存在主要血管浸润。
下列情况不应进行肝切除治疗（手术禁忌证）：
——患者心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术；
——存在严重肝硬化，Child-PughC级；
——存在肝外转移。
肝肿瘤切除手术将符合手术指征的患者的患病肝脏切除后，患者余下的肝脏可以继续运作。只要患者的肝功能正常，即可在术后维持一段时间的生存。华中科技大学同医院的一项肝癌切除术后研究（n=）显示，患者术后1、2、3、5年复发率分别为54.17%、66.67%、81.40%、87.50%，平均复发时间为19.5个月。1、2、3、5年生存率分别为93.50%、73.17%、58.54%和27.64%，平均生存时间为42.9个月。
3.射频消融术
消融（烧蚀，Ablation）是物体表面经过汽化、切削、或其他侵蚀作用，除去表面材料或物质的过程。在医学上，消融是指通过外科手术的方式去除部分生物组织。消融往往通过化学、激光、冷冻或电烧蚀等方式实现，主要包括以下几种：
——旋磨（Rotablation），这是一种动脉清洁，在受影响的动脉中插入一个钻石状的钻头装置去除脂肪沉积物或斑块。主要用来治疗冠心病，恢复血流量。
——射频消融（RFA），通过微创手术从体内去除异常组织。
——微波消融（MWA），类似于RFA，但电磁辐射频率较高，功率较大。
——超声消融（HIFU），俗称海扶刀，利用超声波极强的穿透力，通过超声发射器发射的数百束高能超声波，对组织加热从而产生消融效果。
——骨髓消融：指的是在准备进行骨髓移植手术的过程中消除人骨髓细胞。这是靠高强度化疗或全身放疗来实现的，与之前提到的气化技术无关。
射频消融RFA是首选的消融治疗方式，其原理与市场布局已经在《探针资本：电生理消融技术调研报告》有过详细阐述，这里不再展开。
图片来源：JohnsHopkinsLiverTumorCenter，探针资本整理
根据NCCN指南并结合临床，消融的适应证包括：
——肿瘤的位置适当，易于通过经皮/腹腔镜/开放的方法进行消融。
——当射频位置靠近大血管、大胆管、膈肌和其他腹腔内脏器时操作应慎重。
——当肿瘤最大直径≤3cm时，消融可做为治愈手段；对于部分小的局部肿瘤患者，可选择消融作为根治性治疗手段。对于单发肿瘤直径在3-5cm的肿瘤，如果位置合适，考虑联合应用。
——当有证据显示有残余/复发肿瘤且胆红素正常，且有足够的肝功能时，索拉菲尼可做为消融治疗后的后续治疗；对于索拉菲尼作为消融前的新辅助治疗效果尚未明确。
下列情况不应进行肝切除治疗（手术禁忌证）：
——不能切除/无法手术的肿瘤直径＞5cm的肿瘤应用动脉栓塞或全身治疗。
——位于肝脏脏面，其中?以上外裸的肿瘤。
——肝功能Child-PughC级，TNMIV期。
——肿瘤过大，需消融范围达1/3肝脏体积者。
——弥漫性肝癌。
——近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血，或合并主要脏器严重的功能衰竭等疾病。
4.肝移植法
肝脏移植是由供体给予一个肝脏或部分肝脏组织来取代患病肝脏的手术，通常只推荐给早期的病人。肝肿瘤大或多发性肝癌患者都不适用于肝移植治疗，肿瘤可在新的肝脏组织复发，导致肝癌复发。
根据NCCN指南，结合临床，肝脏移植的适应证包括：
——符合UNOS标准的病人（单灶≤5cm或2-3病灶≤3cm），若无大血管浸润，且无肝外疾病，可以考虑肝移植（尸体或活体捐赠）。
——对于处于UNOS标准边缘的病人，是否行肝移植手术尚存争议。
——对于肿瘤特性在Milan标准之外的病人，经过治疗后符合Milan标准，也应考虑肝移植手术。
——MELD评分可以评估肝脏疾病的严重性以及待移植肝脏的移植顺序，UNOS标准使用MELD模式来评估肝癌严重程度和分配肝移植的优先度。MELD评分使用MELD计算机。除此之外，MELD中的“异常点”对于合适的肝癌患者进行肝移植是重要的。
——对于Child-Pugh分级A级的病人，若符合UNOS标准且可以切除，应该考虑切除或移植。这样的病人的首选方法尚存争议，这些病人应该由多学科团队进行评估。
图片来源：JohnsHopkinsLiverTumorCenter，探针资本整理
四
经肝动脉栓塞化疗
1.肝脏的血供
肝血窦由肝动脉和门静脉双重供血，并由肝静脉回心后，经小循环入肺。
肝血供的20-30%来自肝动脉，肝动脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉血输入肝脏，主要供给氧气，压力是门静脉的30-40倍。
肝血供的75-80%来自于门静脉，门静脉由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成，门静脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道含有营养的血液送至肝脏，被肝细胞吸收，再经肝细胞加工，一部分血液排入血液供机体利用，另一部分暂时贮存在肝细胞内，主要供给营养。
肝静脉分肝左静脉、肝右静脉和肝中静脉，进入下腔静脉。
肝癌血供的95%-99%来自于肝动脉或包括膈下动脉、胃左动脉和胸廓内动脉在内的周围侧支动脉。
图片来源：BioNinja，探针资本整理
2.TACE
基于肝肿瘤细胞和正常肝脏在供血方面的差异，肝动脉栓塞化学疗法（TranscatheterArterialChemoembolization，TACE）在年被发明，并逐渐发展成公认的肝癌非手术治疗最常用方法之一。
TACE的原理是指将导管选择性插入到肿瘤供血的靶动脉后，以适当的速度注射碘油-化疗药乳剂栓塞肿瘤末端血管，从而导致肝癌的血流明显减少，致使肿瘤缺氧，同时配合化疗药物杀灭癌细胞。
通常，选择将导管从其中一边腹股沟处插入血管，然后沿著大动脉直达肝动脉，固定导管后即可开始注射药物。注射使用的碘油-化疗药乳剂会聚积在肝动脉支流内，使为给肝脏肿瘤提供供血的血管闭塞，致使肿瘤死亡。
图片来源：JohnsHopkinsLiverTumorCenter，探针资本整理
TACE是中期肝癌的标准治疗方法。根据《原发性肝癌诊疗规范（年版）》，结合NCCN指南，TACE的适应证包括：
——IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0-2分；
——可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ib期和IIa期病人；
——多发结节型肝癌；
——门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；
——肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血；
——控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；
——肝癌切除术后，DSA造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗；
——若患者肝脏肿瘤占全肝比例≥70%癌灶，但肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞；
——治疗医师可选择在栓塞结束进行血管造影。
另外，TACE的禁忌证包括：
——肝功能严重障碍（Child-PughC级），包括*疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；
——凝血功能严重减退，且无法纠正；
——门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；
——合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；
——肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者；
——恶液质或多器官功能衰竭者；
——外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板＜50×/L；
——肾功能障碍：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。
目前，以TACE为主的动脉直接治疗法主要包括肝动脉单纯栓塞（TEA）、化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞TACE和伴药物洗脱珠的TACE）及Y-90化疗栓塞（RE）。
每次TACE平均延续病人8-10个月的生命，PFS为-天。几十年来，TACE已经成为不可切除的肝脏病变的可接受的护理程序标准。
3.TACE的现存困境
即使TACE已经成为肝癌中最常用的治疗技术，其治疗的有效性与安全性仍然面临挑战。
TACE是一种姑息疗法，可以用来控制肿瘤生长的速度并试着缩小肿瘤。通常，TACE的意义在于帮助无手术指征的患者延长生命，并一定程度缩小肿瘤使之出现手术指征，再接受手术切除。某些肝功能较差的患者需通过TACE缩小肿瘤，进而接受肝脏移植。但TACE并不能治愈癌症，使肿瘤完全消失的可能性渺茫。
TACE肿瘤缓解率仅有20-30%，且大数病人只能接受2-3次治疗。《原发性肝癌诊疗规范（年版）》指出，如经过4-5次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其它治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。经多次TACE后，随着肝癌复发，患者进入癌晚期，3年生存率仅有30%。
造成TACE现存困境的主要原因可能是：
——TACE可致肿瘤局部缺氧，诱导低氧诱导因子、促血管生长因子（如VEGF）的增加，促使肿瘤新生血管形成，引起复发转移；
——栓塞主要造成肿瘤亚致死缺氧环境（组织含氧量大于1μM），不能杀灭肿瘤细胞，并且难以制造肿瘤的致死缺氧环境（组织含氧量小于1μM）；
——TACE时使用的碘化油和化疗药物可致部分无瘤肝组织受损；
——TACE的肿瘤应答率较低，仅为10%-30%；
对于胆红素＞2mg/d的患者，Y-90化疗栓塞有潜在的导致放射相关性肝病的风险。
4.革命性TATE—Teclison
近四十年来，TACE疗法有效性无显著的提高。在此背景下，美国Teclison公司开发了一系列经动脉栓塞术（TAE）合并小分子肝肿瘤药物Tirapazamine的治疗方案（即TATE），以其创新型革命性的治疗方式开启了肝癌治疗的新纪元。
美国Teclison是一家致力于研发全新肝部肿瘤治疗药物和治疗手段的生物技术公司，重点研究治疗中期肝癌乃至晚期肝癌的新的标准的治疗方法。Teclison的小分子肝肿瘤药物LT是全球First-in-class新药，其合并栓塞治疗肝癌的疗法、产品及工艺拥有30多项PCT专利，是全新的肿瘤治疗机制，世界范围内尚无竞争同类。目前，LT已经进展到美国II/III期临床，药物的I期临床和现有II期临床数据展现了令人鼓舞的效果。同时，也通过CFDA的IND，拿到临床批件，可在中国开展多中心临床II期研究。
LT（即Tirapazamine，TPZ）是一种全新的化合物，仅在极低氧含量下（亚致死缺氧环境）才能被激活成有毒自由基。这种缺氧水平在正常人体组织中罕见，但在人类实体瘤中很常见，这种现象称为肿瘤缺氧。因此，LT优先在实体瘤的缺氧区域中被激活至其毒性形式。难得的是，LT在正常有氧的环境下保持原结构不变，且没有细胞毒性，对机体无害。
经动脉栓塞术（TAE）合并LT（TATE）可以通过动脉栓塞术栓塞肿瘤末端血管，从而导致肝癌的血流明显减少，致使肿瘤缺氧，在肿瘤区域创造无氧或亚致死缺氧环境，诱导LT在细胞色素P酶的催化作用下发生单电子还原反应，产生不稳定的化学中间体（在有氧的条件下中间体会被氧化，因此LT在正常有氧的环境无细胞毒性），进一步生成羟基自由基。羟基自由基作用使得肿瘤细胞的DNA结构产生改变，引起DNA链的断裂，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
数据来源：探针资本
根据Teclison在年欧洲肝脏研究协会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）上公布的动物实验数据显示在HCC小鼠模型中使用TATE疗法，使得95％的肿瘤坏死。
Teclison在年EASL公布的临床I期数据显示，在对照实验中，一半的患者接受TATE治疗，一半的患者接受药物洗脱化学栓塞（DEB-TACE）治疗，TATE治疗大幅增加了HCC患者的存活率，同时使用TATE治疗的患者的术后中位总生存期（medianoverallsurvival）为19.4个月/每近期元分析（monthsperrecentmeta-analysis）。
在年公布的17位患者中，6位处于肝癌IV期，11位处于肝癌IA期。在6位IV期患者中，3位达到CR，CR率50%。在11位IA期患者中，9位达到CR，CR率82%，2位达到PR，PR率18%，ORR达到%。
数据来源：Teclison在EASL（）展报，探针资本整理
据悉，相比于年，目前Teclison已完成了LT在美国的I期临床，24位患者参与该项I期临床试验。目前，公司正在美国开展并招募共需人入组的临床II期和另一合并免疫疗法的临床IIA期试验。
肝癌晚期的患者的肿瘤细胞对放射疗法和大多数抗癌药物的杀灭具有抗性，因此，LT与抗癌免疫疗法的组合将有可能起到“1+1＞2”的效果。
（待续）
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