中华消化杂志,,41(6):-.雷甜甜,林波,*虹玉,等.
摘要
目的探讨内镜下结直肠息肉切除术后结直肠腺瘤发生的危险因素。
方法回顾性分析年1月至年12医院日间手术中心接受内镜下结直肠息肉切除术的例患者(枚息肉)资料。根据是否包含≥1枚腺瘤性息肉，将患者分为腺瘤患者组(例)和非腺瘤患者组(例)；根据结直肠息肉术后病理结果，将息肉分为腺瘤性息肉组(枚)和非腺瘤性息肉组(枚)。采用倾向评分匹配(PSM)法对腺瘤患者组和非腺瘤患者组、腺瘤性息肉组和非腺瘤性息肉组进行1∶1匹配，共对患者和对息肉成功匹配。PSM后，对患者因素如性别(男)、年龄(40和40~60岁)、息肉个数(2个)、肥胖(BMI≥28kg/m2)、有结直肠黑变病、有一级亲属结直肠癌家族史，以及息肉相关因素如最大径(6~10和10mm)、分布情况(远端结肠)和形态学分类(无蒂和扁平)进行结直肠腺瘤危险因素分析。统计学方法采用单因素分析和多因素logistic回归分析。
结果例结直肠息肉患者中腺瘤检出率为71.12%(/)。PSM后，单因素分析结果显示，肥胖、有一级亲属结直肠癌家族史和息肉最大径10mm均与腺瘤发生有关(OR＝1.、1.、1.，95%CI1.~2.、1.~2.、1.~1.，P均0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，肥胖、有一级亲属结直肠癌家族史、息肉最大径10mm、息肉形态学分类为无蒂和扁平均为结直肠腺瘤发生的独立危险因素(OR＝1.、1.、1.、1.、1.，95%CI1.~1.、1.~1.、1.~2.、1.~1.、1.~1.，P均0.05)。
结论肥胖、有一级亲属结直肠癌家族史、息肉最大径10mm、息肉形态呈无蒂或扁平状均为结直肠腺瘤发生的独立危险因素。
结直肠息肉指源于下消化道黏膜的向腔内隆起性病变。腺瘤是结直肠最常见的肿瘤性息肉，结直肠腺瘤具有较高的癌变潜能，95%的腺瘤可由APC、K-Ras、DCC和p53基因突变，经"腺瘤-非典型增生-腺癌"途径导致结直肠癌[]。据统计，2/3的结直肠息肉术后病理证实为腺瘤，30%~50%的有1处结直肠腺瘤的患者伴有≥1处同时性结直肠腺瘤[]。随着结直肠腺瘤最大径增大，其进展风险也逐渐升高[]。因此，结直肠小腺瘤的早期切除对预防结直肠腺瘤进展、结直肠癌的发生有重要意义。本研究旨在探讨结直肠腺瘤的临床特征，并进一步对结直肠腺瘤发生的危险因素进行分析。
对象与方法一、研究对象纳入年1月至年12医院日间手术中心接受内镜下结直肠息肉切除术的患者。纳入标准：①内镜检查提示结直肠息肉最大径≤15mm；②年龄为14~80岁；③美国麻醉医师协会(AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA)评估麻醉分级Ⅲ级，其他重要脏器功能无明显异常；④切除的息肉均送病理检查，患者出院后5~7d于门诊取术后病理结果，并于消化内科门诊复诊。排除标准：①有炎症性肠道疾病病史者；②结肠息肉病患者；③结直肠癌外科和内镜下黏膜剥离术后患者；④术后病理提示非息肉性病变或结直肠息肉癌变者；⑤临床资料记录不全者。最终纳入结直肠息肉患者例(枚结直肠息肉)。本研究医院伦理委员会审核批准[年审()号]。
二、研究方法1．分组：腺瘤性息肉仅指传统腺瘤性息肉，包括管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤，伴或不伴非典型增生；非腺瘤性息肉指除传统腺瘤性息肉外的结直肠息肉，包括炎性息肉、幼年性息肉、锯齿状病变(增生性息肉、无蒂锯齿状腺瘤或息肉、传统型锯齿状腺瘤)。分别对结直肠息肉患者和息肉进行分组：根据结直肠息肉患者是否包含≥1枚腺瘤性息肉，分为腺瘤患者组(例)和非腺瘤患者组(例)；根据结直肠息肉术后病理结果，分为腺瘤性息肉组(枚)和非腺瘤性息肉组(枚)。
2．分层：分别对患者和结直肠息肉进行分层：患者按照性别、年龄(40、40~60和60岁)、息肉个数(≤2和2个)、BMI(≥28和28kg/m2)、结直肠黑变病(有和无)、一级亲属结直肠癌家族史(有和无)进行分层；结直肠息肉根据其最大径(≤5、6~10和10mm)、分布情况[远端结肠(包括脾曲)和近端结肠]、形态学分类(有蒂、无蒂和扁平)进行分层。其中，《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(节录)》[5]将BMI≥28和28kg/m2分别定义为肥胖和非肥胖。结直肠黑变病指经病理证实，结直肠黏膜固有层内巨噬细胞含有脂褐色素样物质致黏膜色素沉着，常与使用蒽醌类泻药有关。
3．倾向评分匹配(propensityscorematching,PSM)：为均衡组间的混杂因素、减少偏倚，采用PSM法对腺瘤患者组和非腺瘤患者组、腺瘤性息肉组和非腺瘤性息肉组进行1∶1匹配，匹配容差为0.01，匹配变量包括患者的性别、年龄、息肉个数、BMI、结直肠黑变病、一级亲属结直肠癌家族史，以及息肉的最大径、分布情况、形态学分类。共对患者和对息肉成功匹配，即PSM后，腺瘤患者组和非腺瘤患者组各例，腺瘤性息肉组和非腺瘤性息肉组各枚。
三、统计学方法应用SPSS25.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素和多因素logistic回归分析结直肠腺瘤发生的危险因素。P0.05为差异有统计学意义。
结果一、结直肠息肉患者的一般资料例结直肠息肉患者中，以男性、40~60岁者多见，分别占59.18%(/)、55.27%(/)；69例(1.07%)合并结直肠黑变病，例(5.10%)有一级亲属结直肠癌家族史；腺瘤检出率为71.12%(/)。腺瘤患者中，男性占61.69%(/)，40~60岁者占54.65%(/)，合并结直肠黑变病者占1.20%(55/)，肥胖者占6.34%(/)。PSM前，腺瘤患者组与非腺瘤患者组仅在是否伴有结直肠黑变病方面的差异无统计学意义(P0.05)，在性别、年龄、息肉个数、是否肥胖、是否有一级亲属结肠癌家族史方面的差异均有统计学意义(χ2＝41.、.、.、23.、17.，P均0.01)，基线资料存在不均衡。PSM后，腺瘤患者组与非腺瘤患者组在性别、年龄、息肉个数、是否伴有结直肠黑变病方面的差异均无统计学意义(P均0.05)，在是否肥胖、是否有一级亲属结肠癌家族方面的差异均有统计学意义(χ2＝5.、4.，P均0.05)。见表1。
二、结直肠息肉的临床特征
枚结直肠息肉以最大径≤10mm的小息肉多见，占96.65%(/)，其中最大径≤5mm的微小息肉占72.64%(/)；主要分布在远端结肠，占62.96%(/)。腺瘤性息肉组和非腺瘤性息肉组最大径≤5mm的微小息肉分别占61.02%(/)和85.42%(/)。PSM前腺瘤性息肉组和非腺瘤性息肉组在最大径、分布情况、形态学分类方面的差异均有统计学意义(χ2＝.、80.、6.，P均0.01)。PSM后，腺瘤性息肉组和非腺瘤性息肉组在分布情况、形态学分类方面的差异均无统计学意义(P均0.05)，两组息肉最大径比较差异有统计学意义(χ2＝14.，P0.01)。见表2。
三、PSM后结直肠腺瘤发生的危险因素分析
PSM后，对患者因素如性别(男)、年龄(40和40~60岁)、息肉个数(2个)、肥胖(BMI≥28kg/m2)、有结直肠黑变病、有一级亲属结直肠癌家族，以及息肉相关因素如最大径(6~10和10mm)、分布情况(远端结肠)和形态学分类(无蒂和扁平)进行单因素分析和多因素logistic回归分析。单因素分析结果显示，肥胖、有一级亲属结直肠癌家族史、息肉最大径10mm均与腺瘤发生有关(OR＝1.、1.、1.，95%CI1.~2.、1.~2.、1.~1.，P均0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，肥胖、有一级亲属结直肠癌家族史均为结直肠腺瘤发生的独立危险因素(OR＝1.、1.，95%CI1.~1.、1.~1.，P均0.05)，其中肥胖患者发生腺瘤的风险是非肥胖患者的1.倍，有一级亲属结直肠癌家族史的患者发生腺瘤的风险是无家族史患者的1.倍；息肉最大径10mm、形态学分类为无蒂和扁平均为结直肠腺瘤发生的独立危险因素(OR＝1.、1.、1.，95%CI1.~2.、1.~1.、1.~1.，P均0.05)，其中息肉最大径10mm发生腺瘤的风险是息肉最大径≤5mm的1.倍，无蒂息肉和扁平息肉较有蒂息肉更容易发生腺瘤，无蒂息肉发生腺瘤是有蒂息肉的1.倍，扁平息肉发生腺瘤是有蒂息肉的1.倍。见表3。
讨论随着消化内镜的发展和麻醉技术的长足进步，内镜下结直肠息肉日间手术模式迅速发展。西方国家结直肠癌的终身风险约为5%[]。腺瘤性息肉是最常见的肿瘤性息肉，也是结直肠息肉日间手术最常见的病理类型。越来越多的结直肠腺瘤患者因日间手术而缩短了院外待床和在院时间，在24h内即可完成内镜下治疗并出院。在当前的社会卫生经济形势下，以新型的医疗服务模式实现了内镜下结直肠腺瘤切除日间化，对预防结直肠腺瘤向结直肠癌转变有重要的临床意义和社会价值。
PSM是真实世界研究中控制混杂因素的常用方法之一，其基本原理是将多个混杂因素的影响用1个综合的倾向评分值来表示，以校正组间资料不均衡的情况。本研究是一项基于消化内镜日间手术的大样本研究，为使回顾性研究更具科学性和可信度，本研究运用PSM控制混杂偏倚，以期提供高质量的临床研究证据。对纳入研究的结直肠息肉患者，分别从患者和息肉角度进行分析，将例结直肠腺瘤患者和例非腺瘤患者按1∶1的比例成功匹配对，将枚结直肠腺瘤性息肉和枚非腺瘤性息肉按1∶1的比例成功匹配对。多因素logistic回归分析显示，患者肥胖、有一级亲属结直肠癌家族史均为结直肠腺瘤发生的独立危险因素；对单个息肉而言，息肉最大径10mm，大体形态呈无蒂或扁平状是结直肠腺瘤发生的独立危险因素。
本研究结果显示，肥胖患者发生结直肠腺瘤的风险是非肥胖患者的1.倍。一项对年龄50岁的人群进行结肠镜筛查的研究显示，结直肠腺瘤检出率为29.1%，BMI为腺瘤检出率的独立预测因子[]；另一项纳入例受试者的横断面研究表明，腺瘤检出率为15.6%，其中肥胖、有结直肠癌家族史均为结直肠腺瘤发生的独立危险因素(P均0.05)[]。多项meta研究分析了肥胖与结直肠腺瘤之间的相关性，肥胖人群的结直肠腺瘤发生风险较非肥胖人群高32%~47%[]。BMI每增加1kg/m2结直肠腺瘤的风险即增加2%[]。肥胖与结直肠腺瘤、结直肠癌发生可能的生物学机制包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、生长因子水平改变，以及脂肪细胞因子和类固醇激素作用等[]。
既往多项研究显示，非遗传性结直肠癌家族史增加了结直肠癌和进展期腺瘤的发病风险[]。一项多中心、前瞻性研究结果显示，结直肠腺瘤在无症状人群中的检出率为29.3%，有父母一方、兄弟姐妹之一、≥2名一级亲属结直肠癌家族史的人群发生腺瘤风险分别是无家族史人群的1.31、1.36和1.92倍[]。与此相似，本研究结果显示，有一级亲属结直肠癌家族史是结直肠腺瘤发生的独立危险因素(OR＝1.，95%CI1.~1.，P0.05)，其结直肠腺瘤的发生风险是无家族史患者的1.倍。
息肉最大径越大，结直肠腺瘤发生率越高，结直肠息肉癌变率也随之升高[]。Fujii等[]认为，最大径5mm的结直肠息肉几乎没有恶变风险，而最大径为6~9mm的结直肠息肉进展为浸润性癌的风险与黏膜内癌相同。本研究在最大径≤15mm的结直肠息肉样本人群中发现，最大径10mm是结直肠腺瘤发生的独立危险因素(OR＝1.，95%CI1.~2.，P0.01)。年结直肠癌筛查亚太共识指出，年至1年，结直肠腺瘤和结直肠癌的分布有从左半结肠逐渐向右半结肠迁移的趋势[]。另一项来自日本的研究认为，结直肠腺瘤右移与人口老龄化有关，右半结肠腺瘤发生率随着年龄增长而增高[]。本研究纳入结直肠息肉患者以40~60岁患者多见，占55.27%(/)，尚未观察到腺瘤发生与结直肠息肉分布的相关性。结直肠息肉的肉眼形态与结直肠腺瘤的发生关系密切，5年Muto等[]首次报道了扁平腺瘤，与隆起型病变相比，平坦或凹陷型病变更易发生黏膜下浸润。随着内镜检查的普及和新型内镜成像技术的发展，越来越多的扁平腺瘤被发现。本研究结果显示，无蒂息肉和扁平息肉较有蒂息肉更容易发生腺瘤，其中无蒂息肉发生腺瘤是有蒂息肉的1.倍，扁平息肉发生腺瘤是有蒂息肉的1.倍，提示扁平或无蒂息肉发生结直肠腺瘤、进展、癌变的风险更高，但扁平或无蒂息肉是否具有更深远的临床意义仍有待进一步研究。
结直肠癌在亚太地区的高发病率和死亡率，促使对结直肠腺瘤进行研究成为广泛的科学共识。本研究立足于日间手术的新型管理模式，采用PSM法探索结直肠腺瘤发生的危险因素，旨在通过改善生活方式、合理控制体重，从而预防结直肠腺瘤的发生。医院结直肠息肉日间手术的纳入标准为息肉最大径≤15mm，但是本研究纳入的枚结直肠息肉中最大径≤5mm的微小息肉占72.64%(/)。因此，本研究纳入的样本在人群代表性方面具有一定局限性。
综上所述，对于有一级亲属结直肠癌家族史、息肉最大径10mm、息肉形态呈无蒂或扁平状的结直肠息肉患者，需高度警惕腺瘤性息肉的发生，并建议早期进行内镜下切除。同时，对于结直肠息肉切除术后的患者，应按照《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见精简版(年，上海)》[]进行危险分层，规律随访并复查肠镜，以期降低结直肠肿瘤或癌前病变的发生率[]。
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