CK注：激素抵抗是一大类内分泌疾病，由于处于不同的轴系表现不一，但很多从原理上可能有统一的框架，一直想整体归纳一下，但很难......各部分快速链接：
临床工具集｜激素抵抗概述-总则**
临床工具集｜激素抵抗概述-具酪氨酸激酶活性的受体缺陷疾病**
临床工具集｜激素抵抗概述-1类细胞因子受体缺陷疾病**
临床工具集｜激素抵抗概述-G蛋白耦联受体类GPCRs途径缺陷**
临床工具集｜激素抵抗概述-类固醇激素受体途径缺陷**
临床工具集｜激素抵抗概述-肽类生长/分化因子跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体作用缺陷**
临床工具集｜
激素抵抗
总论
编/译：陈康
一、总则
1.激素的作用
激素最初被认为是通过循环传递后，只在远离其来源腺体的部位发出信号(内分泌作用/endocrine)。现在众所周知，激素可以作用于其来源部位附近的细胞(旁分泌作用/paracrine)，紧邻其来源细胞（邻分泌作用/autocrine)，并直接作用于其自身的来源细胞(自分泌作用/autocrine)。最近，已经表明某些激素/生长因子(见下文)可能在它们的来源细胞内起作用，而从未离开这些细胞(胞内分泌作用/intracrine)。理论上，对激素作用的抵抗可能涉及任何或所有这些途径。许多激素，如胰岛素和生长激素(GH)，具有代谢和生长促进/合成代谢(促有丝分裂)多重活性，其激素抵抗可能产生不同的影响。
2.激素抵抗机制
激素抵抗的原因分为两类：
固有或原发缺陷（基因）
在靶细胞中由基因介导。例如，已经描述了超过种在胰岛素受体基因中自然发生的变异(其中大多数是错义或无义突变)，根据具体的异常情况，这些变异可以影响胰岛素与受体的结合、胰岛素-胰岛素受体复合物的内化、随后的受体β亚单位的自身磷酸化(见下文)或/和参与细胞内信号级联的其他蛋白底物的磷酸化。
外源性或继发性缺陷（其他疾病）
是由循环血清因子引起的，并且在治疗扰动因子后是可逆的，所述治疗扰动因子从血流中去除了引起抗性的因子。这些缺陷不会在培养的细胞中持续存在。
使用胰岛素抵抗作为范例，减少胰岛素作用的外部因素包括：
反调节激素过量状态(例如，如库欣综合征中出现的糖皮质激素过量)、
阻断胰岛素受体的抗体(B型胰岛素抵抗，见下文)
尿毒症。
3.编码激素及其受体的基因的分子特征(表1)因子
这些发现和其他实验工作阐明了三种通用的肽-激素信号机制和类固醇激素作用的一般模式，并促进受体的超家族分组。
表1参与遗传激素抗性状态的基因产物
染色体定位
基因产物
遗传疾病
1p31
瘦素受体
病态肥胖
1q21.2
LH/CG受体
男性假两性畸形/女性原发性闭经
2p21-p16
FSH受体
“抗性卵巢（Resistantovary）”综合征
3p22-p21.1
PTH/PTHRP受体
Blomstrand致死性骨软骨发育不良
（Blomstrandlethalosteochondrodysplasia）
3p24.3
甲状腺激素受体β
显性负性甲状腺激素
3p25
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ
部分性脂肪营养不良
8p11.23
FGFR1
低促性腺激素性性腺功能减退
8q23
TRH受体
中枢性甲状腺功能减退
9p12–21
CNP受体(NPR-B)
肢端中介骨发育不良，Maroteaux型
9q34.3
1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶
先天性全身性脂肪营养不良
11q13
Seipin
先天性全身性脂肪营养不良
12q12–q14
维生素D受体
家族性(维生素D抵抗性)佝偻病伴脱发
12q12–q13
水通道蛋白-2受体
常染色体隐性肾源性尿崩症
12q13
ALADIN
ACTH不敏感性
12q13
AMH受体
持续性苗勒管综合征
（PersistentMüllerianductsyndrome，苗勒管永存综合征）
12q22–q24.1
胰岛素样生长因子I
GH抵抗
12q24.1
蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型，11
努南综合征
（Noonansyndrome）
14q31
TSH受体
家族性非甲状腺肿性甲状腺功能减退
（Familialnongoitroushypothyroidism）
15q25–q26
1型IGF受体
宫内及产后生长障碍
16p12.2-p12.1
阿米洛利敏感上皮钠通道
常染色体隐性1型假性醛固酮减少症
17q11.2
信号转导子和转录激活子5b
GH不敏感与免疫缺陷
17q11.2
甲状腺激素受体α
N
17q12–q22
CRF受体
N
18p11.2
ACTH(黑皮质素-2)受体
家族性糖皮质激素缺乏
19p13.3
G蛋白偶联受体54
低促性腺激素性性腺功能减退
19p13.3–p13.2
胰岛素受体
A型胰岛素抵抗综合征、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精（leprechaunism）
19q13.2–q13.3
肌营养不良症肌强直蛋白激酶
1型肌强直性营养不良
（Myotonicdystrophytype1）
20q13.2
鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α刺激活性多肽1
Guaninenucleotide-bindingprotein,α-stimulatingactivitypolypeptide1
假性甲状旁腺功能减退类型1A和1B
Xq11.2–q12
雄激素受体
部分或完全雄激素不敏感综合征(睾丸女性化)
Xq28
ADH受体
X连锁肾性尿崩症
ACTH促肾上腺皮质激素；ADH抗利尿激素；AMH抗苗勒管激素；CNPC型利钠肽；CRF促肾上腺皮质激素释放因子；FGFR1成纤维细胞生长因子受体1；FSH卵泡刺激素；GH生长激素；GHRH生长激素释放激素；GnRH促性腺激素释放激素。IGF，胰岛素样生长因子；LH/CG*体生成素/促*体生成素/绒毛膜促性腺激素；PTHRP甲状旁腺激素相关蛋白；TRH促甲状腺素释放激素；TSH促甲状腺激素。通用肽-激素信号机制
受体自身磷酸化。例如，胰岛素通过与细胞膜锚定受体结合发出信号，导致其β亚基的自磷酸化和各种下游中间蛋白的酪氨酸磷酸化(见下文)。
腺苷酸环化酶的刺激G蛋白(a-Gs)的α亚单位，它作为一个开关，是各种肽类激素的作用所必需的(如甲状旁腺激素PTH)，这些肽类激素使用环腺苷酸3，5-单磷酸(cAMP)作为细胞内的第二信使，导致许多通常是细胞特异性靶的蛋白质磷酸化和去磷酸化。
肌醇脂质水解的刺激。G蛋白偶联受体(GPCRs)通过连接到G蛋白和激活效应子(如腺苷酸环化酶、离子通道或磷脂酶C)来调节体内每个细胞的活性，从而导致细胞内介质分子(如cAMP、钙离子、肌醇1，4，5-三磷酸盐和1，2-二酰基甘油)的增加(或减少)。
类固醇激素作用
类固醇激素通过扩散进入细胞，然后与细胞质和细胞核中的受体蛋白结合。这种结合导致类固醇-类固醇受体复合物的构象变化，从而导致其活化并增强对细胞核中DNA调节元件的亲和力。靶基因的激活引起适当的蛋白质合成，这反过来改变细胞功能、生长和/或分化。
超家族
基于重要氨基酸序列同源性的共享，受体可分为各超家族(表1)。
蛋白酪氨酸激酶受体：包括胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的结构相关受体。胰岛素和IGF-1受体(官方称为1型IGF受体)都是具有内在酪氨酸激酶活性的异四聚体(见下文)。
1类细胞因子受体：共享结构相关的胞外结构域，包括一组不同的蛋白质，包括生长激素受体、催乳素受体、白介素2受体、白介素3受体、白介素4受体、白介素6受体、白介素7受体、促红细胞生成素受体和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体。
GPCRs：代表已知最大的受体超家族数据，传统上被细分为三个亚家族(视紫红质/β2肾上腺素能受体、降钙素/甲状旁腺素/甲状旁腺素相关受体和代谢型谷氨酸/钙敏感受体)。最近的分类使用了谷氨酸盐、视紫红质、粘附、卷曲/味觉2和分泌素(Glutamate,Rhodopsin,Adhesion,Frizzled/Taste2,andSecretin，GRAFS)系统。编码G蛋白和GPCRs的基因易受功能丧失突变的影响，这种突变导致相应激动信号减少或缺失，并导致对激素作用的抗性，从而模仿激素缺乏的状态。与内分泌失调明确相关的G蛋白突变发生在α-Gs。活跃的母体等位基因中α-Gs的杂合性功能缺失突变会导致对通过α-Gs偶联的GPCRs起作用的激素的抗性。涉及促肾上腺皮质激素(ACTH)/黑皮质素2、血管紧张素II、抗利尿激素(ADH)、钙敏感受体、儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素释放激素、促卵泡激素(FSH)、生长素释放肽、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH)、kisspeptin、促*体激素(LH)、黑皮质素4、NK3R(TACR3)、促蛋白原2、PTH/PTH相关肽(PTHRP)、甲状腺激素的GPCRs功能丧失突变已被描述
配体反应性转录调节因子：由低丰度的胞内雄激素受体(AR)蛋白代表，其与视*酸、甲状腺激素和维生素D受体相关。
3C核受体亚家族：由糖皮质激素、盐皮质激素、孕酮和ARs组成。
跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体：有三种亚型。它们介导对肽生长/分化因子的反应，包括转化生长因子β、激活素和抗苗勒管激素(AMH)。
鸟苷酸环化酶偶联受体或膜结合鸟苷酸环化酶：是单跨膜蛋白。一个例子是NPR-B。NPR-B的配体，C型利钠肽(CNP)，存在于多种组织中，包括生长板的肥大区域，在那里它促进软骨基质的合成，并以自分泌/旁分泌方式刺激软骨细胞增殖和分化。编码该受体的基因NPR2位于染色体9p12–21。NPR2的双等位基因功能缺失突变导致肢端中胚叶发育不良，即Maroteaux型。NPR2的杂合突变是非综合征性家族性矮小的原因。软骨发育不全、疑病性软骨发育不良和死亡发育不良是由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR-3)激活突变引起的短肢侏儒症综合征。在这些骨骼发育不良中，已发现前CNP产物的循环水平升高。
4.特异性溢出（Specificityspillover）
在抵抗传统激素作用的状态下，血清激素浓度通过负反馈升高。在某些情况下，人们认为这些高血清激素浓度可以通过与正常信号机制同源的受体-效应物途径影响某些非预期的作用。例如，在胰岛素抵抗模型中，所产生的高胰岛素血症可能导致高雄激素血症和多囊卵巢疾病、黑棘皮病和肥厚型心肌病的皮肤变化，所有这些都可能由这些受害组织中对高循环胰岛素浓度作出反应的功能性同源1型IGF受体-效应机制介导。这种现象也与某些激素敏感状态有关(例如，胰岛素通过1型IGF受体刺激糖尿病母亲的婴儿巨大儿，某些非胰岛素肿瘤分泌的IGF-II通过胰岛素受体诱导低血糖，肢端肥大症中过量的生长激素通过催乳素受体产生溢乳)。
5.表观遗传学
术语表观遗传学（epigenetics）是指基因功能的可遗传但可逆的变化，而核苷酸序列没有变化，因此可能导致表型的变化而基因型没有变化。表观遗传变化是正常现象，但也可能受到几个因素的调节，包括年龄、环境/生活方式和疾病状态。表观遗传修饰通常表现为细胞最终分化为皮肤细胞、肝细胞、脑细胞等的方式，或者表现为可能导致癌症等疾病的更有害的效果。目前认为至少有三种机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA相关基因沉默，可以启动和维持表观遗传变化。已知表观遗传调节影响肽激素、类固醇激素、甲状腺激素、视*酸和骨化三醇的作用。已知这种现象也发生在子宫内，因此有助于胎儿对未来内分泌/代谢事件的规划，如胰岛素敏感性，以及青春期事件的时间安排。表观遗传异常也与1B型假性甲状旁腺功能减退症有关。最后，环境中的内分泌干扰物可能对表观基因组有显著影响。
二、与激素抵抗相关的特异性疾病:
含有固有酪氨酸激酶活性的受体
途径缺陷
1.胰岛素
概述
胰岛素主要在肝脏、肌肉和脂肪组织中发挥作用，与细胞表面胰岛素受体结合。胰岛素受体基因位于染色体19p13.3–13.2。胰岛素与细胞外α亚单位的结合导致β亚单位酪氨酸激酶活性的激活，这似乎是导致胰岛素作用过程中细胞内修饰的第一步。
两个主要途径似乎受胰岛素调节：
一个涉及蛋白质的细胞内磷酸化，包括但不限于胰岛素受体底物(IRS)-1/磷脂酰肌醇3-激酶途径的胰岛素信号减少，导致胰岛素靶组织中葡萄糖摄取和利用减少；
另一个涉及第二信使，如糖脂或二酰甘油。
这些途径最终导致胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白GLUT-4和多种酶的激活。
病因不明的胰岛素抵抗
肥胖和2型糖尿病。
全身胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的最早预测因素，这主要反映肌肉胰岛素抵抗。肥胖症胰岛素抵抗的可能原因包括源自脂肪细胞的循环炎症因子水平升高，例如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-6和/或游离脂肪酸，其抑制胰岛素信号传导并诱导胰岛素抵抗，并激活丝氨酸/苏氨酸激酶，其磷酸化胰岛素抵抗蛋白并抑制其功能。胰岛素缺乏发生较晚(可能继发于葡萄糖和/或脂肪毒性)。在明显的2型糖尿病中，胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出和刺激脂肪和肌肉摄取和使用葡萄糖的能力受到抑制；2型糖尿病患者的外周胰岛素抵抗比单纯肥胖患者更严重。胰岛素受体数量减少并不能解释观察到的胰岛素抵抗，但可能反映了生理下调，这种下调发生在伴随的高胰岛素血症的情况下。当2型糖尿病患者的循环胰岛素浓度正常或较低时，胰岛素受体的数量正常。肥胖患者和2型糖尿病患者的骨骼肌中胰岛素受体的酪氨酸激酶活性都存在可逆缺陷。在肥胖患者和2型糖尿病患者的肌肉和脂肪细胞中已经证实了胰岛素刺激的葡萄糖转运受损。然而，2型糖尿病患者骨骼肌中胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白(GLUT-4)的数量是正常的。在墨西哥裔美国人中，钙蛋白酶10(一种编码细胞质蛋白酶大家族蛋白质的基因)的单核苷酸多态性似乎是2型糖尿病家族聚集的40%的原因。在欧洲进行的一项全基因组关联研究(GWAS)已经确定了十几个与2型糖尿病相关的易感位点，其中八个已经在多个种族群体中复制:TCF7L2、SLC30A8、HHEX、CDKAL1、IGF2BP2、CDKN2A/B、PPARG和KCNJ11。许多，虽然不是全部，在欧洲发现的变异已经在非欧洲人中复制，但是等位基因频率和效应大小不同。总的来说，这些结果强调了遗传易感性的相似性以及种族差异，表明遗传变异强烈影响不同人群中GWAS风险基因座的影响程度。更复杂的是，除了TCF7L2外，在近80个与2型糖尿病风险相关的基因座中，没有任何大的单基因效应。胰岛素抵抗、高血压、高脂血症和动脉粥样硬化(代谢综合征，metabolicsyndrome)。
代谢综合征最初于年在成人中描述(称为“X综合征”)，现在由一系列相关的生理、生化、临床和代谢因素定义，这些因素直接增加了心血管疾病、2型糖尿病和全因死亡率的风险。肥胖、胰岛素抵抗、内脏肥胖、致动脉粥样硬化性血脂异常、内皮功能障碍、遗传易感性、非酒精性脂肪性肝病、高血压、高凝状态和慢性压力都被认为是该综合征的一部分。如上所述，这种慢性炎症与内脏肥胖和胰岛素抵抗相关，导致异常脂肪细胞因子的过度产生。最近，有人提出了肠道微生物与肥胖及其下游表现之间的联系。多囊卵巢综合征(PCOS)。
这种情况与高雄激素血症和慢性无排卵以及胰岛素抵抗有关。PCOS的发病可能与儿童时期肾上腺过早萎缩(早期肾上腺皮质活动导致的耻毛和腋毛的早期发育)或月经初潮时未能建立正常的月经模式，随后出现多毛症和痤疮有关。胰岛素抵抗在肥胖和瘦PCOS妇女中均有发现，并且与受体信号传导的后结合缺陷有关，该缺陷可能是由胰岛素受体和IRS-1丝氨酸磷酸化增加引起的，该磷酸化选择性地影响经典胰岛素敏感靶组织中的代谢途径而非促有丝分裂途径。由此产生的高胰岛素血症被认为是通过尚未完全确定的机制在诱导卵巢(或许还有肾上腺)高雄激素血症中起主要作用。体外研究显示胰岛素刺激对卵巢卵泡膜细胞产生雄激素有直接影响，旨在降低循环胰岛素浓度的体内研究(例如，通过施用二氮嗪)与循环睾酮的相应降低相关。GWAS在欧洲显示出最强的基因座，其中PCOS包含DENND1A和THADA基因，在包含LHCGR和FSHR、YAP1和RAB5/SOOX的基因座中有额外的关联。其他相关情况
宫内生长迟缓史(可能导致未来2型糖尿病)
遗传综合征(如特纳综合征、克氏综合征、普拉德-威利综合征和早衰症)
退化性神经肌肉萎缩症；例如，强直性肌营养不良和弗里德里希共济失调（Friedreichataxia）
与胰岛素抵抗相关的固有(原发)细胞缺陷
A型胰岛素抵抗伴黑棘皮病
临床特征。黑棘皮病和女性卵巢高雄激素血症。
机制。胰岛素受体基因在许多情况下发生突变。
Rabson–Mendenhall综合征
临床特征。类似于A型综合征的胰岛素抵抗和黑棘皮病，以及牙齿和指甲发育不良、松果体增生、性早熟和加速线性生长。
机制。所有病例中的胰岛素受体基因突变。
矮妖精症(Donohue综合征)
临床特征。常染色体隐性遗传、近亲父母、子宫内和出生后生长迟缓、畸形相、脂肪萎缩、肌肉萎缩、黑棘皮病、卵巢高雄激素血症、男性性早熟、肥厚性心肌病和早亡。
机制。胰岛素受体基因突变(在所有情况下均为纯合子或复合杂合子)。
先天性全身性脂肪营养不良症（Congenitalgeneralizedlipodystrophy）
临床特征。出生时脂肪减少，其他特征类似于胰岛素抵抗和黑棘皮病的A型综合征，伴随脂肪肝浸润，在某些情况下导致肝硬化、肥厚性心肌病、肢端肥大症和高甘油三酯血症。
机制。该综合征是由9q34处的AGPAT2(编码1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶)突变引起的，导致细胞因子、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的产生增加；或在11q13的BSCL2(编码seipin),其作为跨膜蛋白质起作用。
部分脂肪营养不良(Dunnigan)
临床特征。受脂肪萎缩或脂肪肥大影响的脂肪组织，通常始于青春期，具有与A型胰岛素抵抗伴黑棘皮病综合征相似的其他特征，以及肝脾肿大、肥厚型心肌病、肢端肥大症和高甘油三酯血症。
机制。LMNA(编码核纤层蛋白)在1q21–22或PPARG(编码过氧化物酶体增殖物激活受体-γ)在3p25或7q11.23-q21.11突变的结果
强直性肌营养不良1型
临床特征。异常形式的胰岛素抵抗，以虚弱和消瘦、肌强直、白内障为特征，并常伴有心脏传导异常；成年人可能身体残疾，寿命缩短，先天性残疾可能致命。
机制。由DM1蛋白激酶基因3′-非翻译区的胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤三核苷酸扩增引起。
与胰岛素抵抗相关的外源性(继发性)细胞缺陷
生理状态。
性别(女性男性)、种族(非洲裔美国人、西班牙裔美国人和土著美国人高加索人)、青春期(可能继发于生长激素分泌增加)、怀孕老年。异常生理状态。
感染(包括艾滋病毒)药物(如糖皮质激素和生长激素)应激饥饿尿毒症肝硬化酮症酸中毒。内分泌原因。
糖皮质激素(库欣综合征)生长激素(肢端肥大症)儿茶酚胺(嗜铬细胞瘤)胰高血糖素(胰高血糖素瘤)甲状腺机能亢进甲状腺功能减退甲状旁腺功能亢进。在患有胰岛素抵抗和黑棘皮病的B型综合征患者和患有共济失调性毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia）的患者中，阻断胰岛素受体的抗体出现在全身性自身免疫素质的环境中。
2.胰岛素样生长因子1（IGF1）
概述。
传统观点认为，从肝脏分泌的IGF-1是经典内分泌学意义上的生长激素作用的主要效应物。然而，IGF-1型、IGF-1型结合蛋白和1型IGF受体在许多不同的组织中表达，这表明自分泌-旁分泌活性可能在生理学上更相关，这一发现得到了对小鼠正常生长的观察的支持，其中小鼠的肝脏1型IGF受体基因已被剔除。IGF-1和IGF-II结合并刺激1型IGF受体、2型IGF受体(IGF-II/甘露糖6-磷酸受体)，并在较小程度上结合并刺激胰岛素受体。1型IGF受体由位于染色体15q25–q26上的基因编码，与胰岛素受体同源，由两个完全胞外的α亚基组成，含有富含半胱氨酸的结构域，两个跨膜β亚基在其细胞质部分含有酪氨酸激酶结构域。
固有缺陷
非洲埃菲俾格米人（EfePygmies）
临床特征。这个种群被认为是适应自然的，是在茂密的低地植被和高湿度的丛林中生存的手段；营养不良的间歇时期也可能起作用。根据营养状况，随机生长激素水平可能正常或稍高，IGF-1和生长激素结合蛋白(GH-bindingprotein，GHBP)水平正常或低。
机制。尽管早期的研究表明生长激素抗性是非洲俾格米人身材矮小的原因，但最近的研究表明，非洲埃菲俾格米人的IGF-1抗性(具有叠加的生长激素抗性)受到基因调控。潜在的变异似乎是IGF-1抗性和继发生长激素抗性。邻近的莱斯非洲人（LeseAfricans），其基因库与埃菲人的基因库相混合，显示出介于埃菲人（Efe）和非俾格米人（non-PygmyAfricans）之间的身材，以及对生长激素和IGF-1的体外反应(在埃菲人和对照之间)
IGF1受体基因杂合突变
目前至少有5个家族由12个1型IGF受体基因杂合突变的个体组成，这些个体表现出中重度出生后身材矮小(低于平均值1.6-5.0标准偏差)。十七种不同的突变已经被报告给国际合作组织生长遗传学联盟（theGrowthGeneticsConsortium）。此外，受影响个体的血清IGF-1水平有不同程度的升高。1型IGF受体基因的分子缺陷在人类中很少见。子宫内和出生后发育迟缓、小头畸形和IGF-1水平随年龄增长而升高是这些患者的一致发现，但IGF-1水平最初可能因喂养问题而较低。据推测，至少2.5%的小于胎龄儿可能有1型IGF受体基因缺陷。外在缺陷
HIV
在有症状的成人和儿童中，艾滋病毒感染与获得性联合IGF-1和生长激素抵抗的体外和体内证据相关。这种抵抗可能导致有症状的感染HIV的儿童出现生长障碍，并导致患有HIV儿童和成人出现消瘦综合征。营养不良
与可逆的IGF-1缺乏症有关。慢性肾衰竭
可有生长延迟，部分源于胰岛素样生长因子结合蛋白的升高，导致IGF-1抵抗，这可以通过高剂量的生长激素治疗来克服。分解代谢状态
与IGF-1的抵抗有关。3.FGFR-1
概述。
FGFR-1包含一个细胞外结构域，该结构域具有三个免疫球蛋白样结构域(D1、D2和D3)，包括一个跨膜螺旋和一个具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域，酪氨酸激酶活性决定了受体亲和力和配体特异性。在硫酸肝素存在下，成纤维细胞生长因子结合。FGFR-1是受体酪氨酸激酶超家族的成员。FGF-1以高亲和力结合FGFR-1，刺激细胞内结构域中酪氨酸残基的受体二聚化和转自磷酸化。这些步骤导致下游信号的激活，最重要的是涉及MAP激酶途径。通过该途径的FGFR-1信号调节胚胎发育过程中神经元的迁移、分化和存活以及细胞增殖。
固有缺陷。
FGFR-1的突变导致对FGF-1的抗性，临床上导致一种常染色体显性形式的卡尔曼综合征(Kallmannsyndrome，属低促性腺激素性性腺功能减退)，通常共同特征是嗅球、腭裂和牙齿发育不全的形态发生失败，在某些情况下，还伴有手足裂畸形。FGFR1突变约占Kallmann病例的10%，在有或无嗅觉障碍的患者中有报道，无嗅觉障碍诊被称为正常嗅觉的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（normosmicidiopathichypogonadotropichypogonadism）。
三、与激素抵抗相关的特异性紊乱:
1类细胞因子受体途径缺陷
（CLASS1CYTOKINERECEPTORS）
1.生长激素
概述。
人类生长激素受体基因位于染色体5p13-p12。循环GHBP的氨基末端序列似乎是生长激素受体胞外结合结构域的蛋白水解产物。生长激素的作用是由生长激素诱导的生长激素受体二聚化介导的，随后是受体相关的JAK2酪氨酸激酶和胞质Stat蛋白的激活。
固有缺陷
严重生长激素不敏感综合征(拉龙侏儒症，Larondwarfism)
努南综合症(Noonansyndrome)
据报道，在一些患有严重身材矮小和免疫缺陷的儿童中，Stat5b基因发生突变，导致生长激素诱导的JAK2依赖性磷酸化和Stat5b的核定位缺失。由于Stat5b也在白介素-2信号通路中发挥作用，免疫缺陷就出现了。
一些身材矮小伴X连锁严重联合免疫缺陷的病例被描述为共同细胞因子受体γ链（