什么是A型胰岛素抵抗综合征？
A型胰岛素抵抗综合征是由于胰岛素受体基因突变，导致胰岛素受体功能障碍，胰岛素受体后信号无法向下传递，从而出现严重的胰岛素抵抗，高胰岛素血症、血糖异常等情况，属于单基因遗传胰岛素受体病。3例A型胰岛素抵抗综合征病例分享
病例1
患者16岁女性，入院前5年开始出现反复午餐前饥饿、头晕、乏力，进食可改善，14岁月经初潮后即有月经不规律、量少，伴双下肢毛发增多、皮肤变黑、痤疮增多。在我院妇科查空腹胰岛素.5μU/ml，葡萄糖负荷2h后血糖2.7mmol/L，拟“低血糖查因”收入我科。父母非近亲结婚，患者足月出生，出生体重2.4kg，学习成绩中上。父亲有糖尿病史（38岁诊断），不规律服用格列齐特治疗。
患者体格检查与实验室诊查结果如图1：
图1病例1患者体格检查与实验室检查指标
结果提示患者存在严重胰岛素抵抗，于是行扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，结果如图2：
图2病例1患者高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验结果
正常人进食后约70%的葡萄糖用于糖原合成，约30%直接氧化成二氧化碳和水，仅极小部分进行无氧酵解。胰岛素钳夹试验结果提示患者基础与负荷后葡萄糖非氧化率（GNOX）为0，葡萄氧化率（GOX）代偿性升高，胰岛素代谢清除率（MCR）明显下降，说明患者主要的病理生理缺陷为外周（主要是肌肉）糖原合成障碍，严重高胰岛素血症超过肝肾代谢清除能力是导致患者负荷后高血糖，以及高胰岛素性低血糖症的主要原因。
基因测序结果显示患者INSR基因第20外显子(c.CT)杂合错义突变，该突变导致编码胰岛素受体第密码子由精氨酸变为色氨酸，确诊A型胰岛素抵抗综合征，该突变存在于其父亲及一个双胞胎弟弟中。（图3）
图3病例1患者基因检测结果
持续随访18年，患者血糖高峰在青春期过后逐步降低，胰岛素水平也相应下降，糖化血红蛋白正常，高胰岛素低血糖症仍存在但较前减轻，仅予生活方式干预以减少低血糖事件发生，月经周期及量均正常。（图4）
图4病例1患者随访血糖、胰岛素水平及糖化血红蛋白水平变化
病例2
患者15岁女性，因“多毛、原发性闭经”于年来我院就诊。患者足月出生(41w+)低体重（2.2kg），父母非近亲结婚。患者BMI18.4kg/m2(24.7%),皮肤痤疮增多，无黑棘皮样改变，B超提示卵巢多囊样改变。OGTT显示空腹及餐后血糖达糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白为7%。（图5）曾使用吡格列酮15mg/d治疗半年，效果不佳。
图5病例2患者OGTT血糖同步胰岛素水平测定结果
拟诊单基因糖尿病，基因测序结果发现INSR基因(c.AT)杂合错义突变，使编码第19号外显子第3密码子由异亮氨酸变为苯丙氨酸，该位点氨基酸序列高度保守，经软件模拟证实为有害突变，确诊A型胰岛素抵抗综合征。（图6）
图6病例2患者基因测序结果
患者既往使用传统胰岛素增敏剂吡格列酮效果不佳，换用模拟胰岛素、兼具胰岛素增敏作用的格列美脲，剂量按1-6mg/d递增，患者进行自我血糖监测，疗程6个月。
在格列美脲用量分别为2mg/d、4mg/d、6mg/d时进行了OGTT血糖及同步胰岛素测定，治疗前后胰岛素钳夹试验评估胰岛素敏感性。结果显示格列美脲可有效降低空腹血糖，但对控制负荷后高血糖及改善胰岛素抵抗效果欠佳。治疗6个月后，患者糖化血红蛋白较基线下降0.8%，体重增加1kg，曾发生少量低血糖事件。（图7、图8）
图7病例2患者OGTT血糖同步胰岛素测定结果
图8病例2患者治疗前后高胰岛素-正葡萄钳夹试验结果
患者在格列美脲治疗半年后未再用药，4年后首次随访，结果如图9所示。患者仍表现为月经稀发，无三多一少症状，胰岛素水平较青春中期明显降低，但血糖水平显著升高，提示胰岛β细胞功能减退，患者拒绝进一步治疗与随访。
图9病例2患者4年后随访结果
病例3
患者女性16岁，主诉“原发性闭经伴血糖升高2年”于年来我院就诊。父母非近亲结婚，患者足月出生低体重（2.15kg），学习成绩优异，奶奶、外公、大伯有“糖尿病”史，父亲在家系筛查时诊为IGT。患者7岁时曾诊断“中枢性性早熟”，一直在我院儿科治疗，诊治经过如图10所示：
图10病例3患者既往诊治史
患者体格及实验室指标检查结果如图11所示：
图11病例3患者体格检查及实验室检查结果
经二代基因测序，发现患者存在新发的INSR杂合错义突变（c.AC），使编码第20外显子第密码子的色氨酸变为甘氨酸，经软件模拟此变异为可能有害突变，该突变在患者的父母及兄弟姐妹中均未发现，为新发突变。（图12）
图12病例3患者基因测序结果
住院期间首先使用胰岛素泵短期强化治疗，同时联用吡格列酮，治疗期间空腹血糖快速达标，但餐后血糖控制并不理想。（图13）
图13病例3患者住院期间用药及血糖监测情况
患者出院后给予甘精胰岛素联合吡格列酮治疗，并根据患者自我血糖监测逐渐递减胰岛素剂量，出院5月后甘精胰岛素停用，续以吡格列酮联合阿卡波糖治疗至今。
图14病例3患者出院后自我血糖监测情况
患者每3个月进行一次血糖与胰岛素水平测定，空腹血糖维持达标，负荷后2小时血糖控制欠佳，空腹胰岛素稳步下降，但负荷后胰岛素与基线时相仿，随访1年时糖化血红蛋白下降至7.45%（基线10.5%）。
3例患者临床特征汇总比较
相似之处：
女性，青春中期为诊断高峰，体型非肥胖；
原发性闭经或月经稀发，有多毛、痤疮等高雄激素血症表现，B超均提示多囊卵巢；
空腹及负荷后胰岛素浓度持续显著升高；
青春中期生理性胰岛素抵抗加重，导致血糖恶化；
均为出生低体重。
不同点：
虽然变异均位于胰岛素受体β亚单位酪氨酸激酶区，但基因突变位点不同；
糖代谢异常与胰岛素抵抗程度各异；
治疗方案与治疗反应不同。
诊疗过程中的经验总结
报告最后，*知敏教授对这3例A型胰岛素抵抗综合征的诊疗进行了如下经验总结：青春期起病、体型偏瘦的多囊卵巢综合征患者需注意A型胰岛素抵抗综合征可能；
出生低体重、显著升高的胰岛素水平可拟诊，基因测序有助于确诊；
基因型与表型异质性强，没有固定的突变热点；
胰岛素依赖的糖原合成缺陷为其病理生理机制，较难控制的餐后高血糖为其临床特点；
没有统一的治疗模式，需结合具体病情决定方案，总体临床预后相对较好；
A型胰岛素抵抗综合征临床罕见，因此需要更多的合作研究、收集更多的病例，进行更多的机制探讨。
*教授还指出，此类单基因糖尿病临床异质性强，诊断过程具有一定的迷惑性。以病例2为例，如果不了解患者青春期的诊治历史，单纯根据4年后随诊的实验室检查结果，极有可能被误诊为2型糖尿病。在我们的实际临床工作中，很可能有不少A型胰岛素抵抗综合征的患者被误诊为多囊卵巢综合征或2型糖尿病，因此，了解A型胰岛素抵抗综合的临床特点，有助于减少漏诊和误诊。讲者介绍
*知敏教授
医院内分泌科副主任医师，医学博士，硕士生导师；中华医学会糖尿病分会第七、第八届青年委员；中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员；广东省健康管理学会内分泌与代谢分会常委；.9~.8于美国得克萨斯州西南医学中心药理学部MelanieCobb实验室参与基础研究；年3~5月获郑裕彤奖学金资助于香港大学医院研修。
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