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柠檬树
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Qi
#黑色素瘤#是基础研究和转化研究改善癌症预后的一个重要案例。在过去10年里黑色素瘤研究取得了显著进展，美国批准了包括靶向治疗和免疫治疗在内的13种新的黑色素瘤治疗方法(图1)。常用疗法包括单独或联合使用免疫检查点抑制剂(ICI)，在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的BRAFVE和MEK激酶的靶向抑制剂，白细胞介素-2(IL-2)，溶瘤病毒和干扰素治疗等。在医疗水平充分发展以前，晚期患者的5年生存率仅为10%，这些治疗极大地改善了晚期癌症患者的生存和生活质量。联合使用伊匹单抗(抗CTLA-4)和尼鲁单抗(抗PD-1)患者的客观缓解率为61%。接受该联合治疗患者的5年存活率为52%，而仅接受ipilimumab治疗的患者只有26%。靶向和免疫治疗III期可手术黑色素瘤患者的批准，进一步扩大了受益患者的数量。年至年，欧洲裔黑色素瘤患者的死亡率前所未有地下降了18%。
JamesP.Allison和TasukuHonjo因在抑制消极免疫调节机制的研究中发现了新癌症疗法而获得了年诺贝尔生理学或医学奖，这项工作改变了黑色素瘤和其他癌症患者的护理治疗方式。黑色素瘤模型可以作为新一代治疗方法发现、创新和转化研究的关键驱动力。
尽管取得了如此巨大的进展，但目前的治疗方法并不能治愈大多数转移性黑色素瘤患者。转移性黑色素瘤是一种难治的遗传性疾病，特别是50%伴随BRAF野生型的肿瘤，或者是罕见的黑色素瘤亚型(如葡萄膜、肢端、粘膜)。更糟糕的是，许多患者对现有的治疗有原发性耐药或获得性耐药。而靶向治疗对罕见黑色素瘤亚型的黑色素瘤患者作用有限或者没有作用，免疫疗法在这些患者群体中的效果也低于普通皮肤黑色素瘤患者。
近日，来自英国爱丁堡大学的E.ElizabethPatton团队联合美国国立卫生研究院(NIH)的GlennMerlino团队在CancerCell上在线发表题为Melanomamodelsforthenextgenerationoftherapies的观点文章，讨论了最先进的黑色素瘤模型近年来取得的重要突破，强调了黑色素瘤新疗法面临的五个重要挑战，并阐述了模型改进方面所取得的重要进展。
图1.美国食品和药物管理局批准的晚期黑色素瘤患者治疗方案作者阐述了现有的黑色素瘤常用模型，包括基因工程小鼠模型(Geneticallyengineeredmousemodels)、同系模型(Syngeneicmodels)、患者来源的异种移植模型(Patient-derivedxenograftmodels)、类器官黑色素瘤模型(Organoidsasmelanomamodels)、其他先进的体外黑色素瘤模型(Otheradvancedinvitromelanomamodels)。
随后，作者也列举了当前黑色素瘤治疗面临的5大挑战，具体如下：
1.转移。转移是指肿瘤细胞从原发病灶扩散到体内远处的器官或部位，是大多数癌症死亡的原因。除了使癌细胞具有内在特性的这一过程外，来自转移部位TME的外在线索也为弥散性肿瘤细胞的生长提供了支持。为了确定黑素瘤转移的新药物靶标，了解内在和外在因素是至关重要的，这些因素包括：1)驱动转移；2)肿瘤细胞对特定远端器官的亲和力；3)使肿瘤细胞在远处器官处保持长期休眠且不被免疫系统以及疗法所破坏。通过提供大量数据和假设以供进一步在实验模型系统中进行验证和机理研究，对患者样品进行广泛的分析对于解决这些问题具有不可估量的价值。
2.耐药性。大多数具有BRAF突变的患者通常最初表现出对BRAF抑制剂有反应，但黑色素瘤的BRAF突变患者通常在开始治疗后仅几个月就复发。在58%的患者中，抗药性机制与针对BRAF抑制剂治疗的MAPK通路突变有关。ICI患者也存在耐药性，这是未来研究中值得